Современный взгляд на развитие опухолеассоциированных иммунных реакций и иммунологические подходы к их нейтрализации

ВВЕДЕНИЕ. Опухолеассоциированные реакции, несмотря на значительные достижения, по-прежнему, остаются недостаточно изученными, что ограничивает применение иммунотерапии.

ЦЕЛЬ. Проанализировать иммунопатогенез опухолеассоциированных реакций и перспективы иммунотерапии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Изучена научная медицинская литература, отражающая иммунный гомеостаз при развитии опухолеасоциированных иммунных реакций и методик иммунотерапии пациентов, страдающих опухолями. Исследование основано на анализе 78 научных публикаций за 1996–2025 гг. в международных и отечественных базах научной литературы Google Scholar, PubMed, eLIBRARY, Scopus. Поиск литературных источников осуществляли по ключевым словам и различным последовательностям их сочетаний на русском и английском языках: антитела / antibodies; антигены опухолей / tumor antigens; иммунотерапия / immunotherapy; опухолеассоциированные состояния / tumor-associated conditions; солидные опухоли / solid tumors; иммунопатогенез опухолей / immunopathogenesis of tumors.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Установлено, что уходу от иммунологического надзора способствуют неоантигены, а наиболее важными факторами иммунной защиты являются цитотоксические Т-лимфоциты, натуральные киллеры, интерферон-γ. Количество CD45RO+ Т-клеток памяти и цитотоксических Т-лимфоцитов в опухолях коррелирует с вероятностью метастазирования. Тучные клетки, нейтрофилы и макрофаги секретируют факторы, способствующие прогрессированию клеточного цикла и выживанию опухолевых клеток. Th2-клетки, регуляторные Т-клетки, макрофаги M2 способствует росту опухоли. Блокада антителами цитотоксического белка 4, ассоциированного с Т-лимфоцитами и белка программируемой клеточной гибели-1 повышает противоопухолевый иммунитет. Адаптивная терапия с использованием Т-клеток, экспрессирующих химерные антигенные рецепторы, оказалась успешной при гематологических злокачественных новообразованиях.

ОБСУЖДЕНИЕ. Большинство антигенов опухолей обладают слабой иммуногенностью, но могут распознаваться цитотоксическими Т-лимфоцитами, натуральными киллерами, макрофагами. Опухолевые антигены супрессируют экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости, секретируют иммуносупрессивные факторы, активируют регуляторные Т-лимфоциты. Антитела, специфичные к антигенам опухолевых клеток, используют как для диагностики, так и для терапии. Иммунотерапия опухолей включает вакцинацию опухолевыми антигенами, введение цитокинов, блокировку передачи сигналов, необходимых для поддержания роста опухолевых клеток. Перспективными направлениями в иммунотерапии опухолей являются CAR-Т-клеточная терапия, повышение активности Т-лимфоцитов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Развитие опухолеспецифичных реакций преимущественно индуцируют неоантигены, супрессирующие активность эффекторных клеток. Повышения активности лимфоцитов повышает противоопухолевой иммунитет. Успех блокады контрольных точек при многих солидных опухолях и инфузии CAR-T-клеток при гематологических злокачественных новообразованиях позволяет в будущем разработать более эффективную их иммунотерапию.

1. Ribatti D. The concept of immune surveillance of tumors: the first theories. Oncotarget, 2017, Vol. 8, No. 4, pp. 7175–7180. doi: 10.18632/oncotarget.12739.

2. Guzman L. G., Keating N., Nicholson S. E. Natural Killer Cells: Tumor Surveillance and Signaling. Cancers, 2020, Vol. 12, No. 4, pp. 952. doi: 10.3390/cancers12040952.

3. Burnet F. M. The concept of immunological surveillance. Progr Exp Tumor Res, 1970, Vol. 13, pp. 1–27.

4. Egen J. G., Ouyang W., Wu L. C. Human anti-tumor immunity: insights from immunotherapy clinical trials. Immunity, 2020, Vol. 152, pp. 36–54.

5. Schumacher T. L., Hacohen N. Neoantigens encoded in the cancer genome. Curr Opin Immunol, 2016, Vol. 41, pp. 98–103.

6. Ward J. P., Gubin M. M., Schreiber R. D. The role of neoantigens in naturally occurring and therapeutically induced immune responses to cancer. Adv Immunol, 2016, Vol. 130, pp. 25–74.

7. Барышникова М. А., Кособокова Е. Н., Косоруков В. С. Неоантигены в иммунотерапии опухолей // Росс. журнал биотерапии. 2018. Т. 2, № 2. С. 6–14.

8. Данилова Н. В., Михайлов И. А., Олейникова Н. А., и др. Персистенция антигенов вируса Эпштейна–Барр при раке желудка: особенности воспалительных клеточных реакций в опухолях // Архив патологии. 2021. Т. 83, № 1. С. 18–24

9. Feins S., Kong W., Williams E. F., et al. An introduction to chimeric antigen receptor (CAR) T-cell immunotherapy for human cancer. American Journal of Hematology, 2019, Vol. 94, No. (S1), pp. S3–S9. doi: 10.1002/ajh.25418.

10. Finn O. J. Human tumor antigens yesterday, today, and tomorrow. Cancer Immunology Research, 2017, Vol. 5, No. 5, pp. 347–354. doi: 10.1158/2326-6066.

11. Комекбай Д. Е., Жунусова Л. С., Эгембердиева Р. Е. и др. Рецептор эпидермального фактора роста человека HER2/ neu и его прогностическое значение при раке желудка // Мед. журнал Астана. 2022. Специальный выпуск. № 1. C. 206–212.

12. Shidham V. B., Qi D., Rao R. N., et al. Improved immunohistochemical evaluation of micrometastases in sentinel lymph nodes of cutaneous melanoma with “MCW melanoma cocktail” — a mixture of monoclonal antibodies to MART-1, Melan-A, and tyrosinase. BMC Cancer, 2003, Vol. 3, pp. 15. doi: 10.1186/1471-2407-3-15.

13. Du J., Miller A. J., Widlund H. R., et al. MLANA/MART1 and SILV/PMEL17/GP100 are transcriptionally regulated by MITF in melanocytes and melanoma. Am. J. Pat, 2003, Vol. 163, No. 1, pp. 333–343. doi: 10.1016/S0002-9440(10)63657-7.

14. Сhen S., Wang Y., Dang J., et al. CAR macrophages with built-In CD47 blocker combat tumor antigen heterogeneity and activate T cells via cross-presentation. Nature Communications, 2025, Vol. 16, No. 1, pp. 4069. doi: 10.1038/s41467-025-59326-9.

15. Teng M. W., Galon J., Fridman W. H., et al. From mice to humans: developments in cancer immunoediting. J Clin Invest, 2015, Vol. 125, No. 9, pp. 3338–3346. doi: 10.1172/JCI80004 PMID:26241053.

16. Gubin M. M., Artyomov M. N., Mardis E. R., et al. Tumor neoantigens: building a framework for personalized cancer immunotherapy. J Clin Invest, 2015, Vol. 125, No. 9, pp. 3413–3421. doi: 10.1172/JCI80008.

17. Боженко В. К., Уразаева И. К., Ранджит Р., Кудинова Е.А. Антиген MUC 1 как иммунотерапевтическая мишень // Вест. Росс. научн. центра рентгенорадиологии. 2023. № 4. С. 110–121

18. Wu Y., Yuan M., Wang C., et al. T lymphocyte cell: A pivotal player in lung cancer. Front. Immunol, 2023, No. 14, pp. 1102778. doi: 10.3389/fimmu.2023.1102778.

19. Ho N. I., Camps M. G., de Haas E. F., et al. Sustained cross-presentation capacity of murine splenic dendritic cell subsets in vivo. J Immunol, 2018, Vol. 48, No. 7, pp. 1164–1173. doi: 10.1002/eji.201747372.

20. Gros M., Amigorena S. Regulation of antigen export to the cytosol during cross-presentation. Front Immunol, 2019, No. 10, pp. 41. doi: 10.3389/fimmu.2019.00041.

21. Ahrends T., Borst J. The opposing roles of CD4(+) T cells in anti-tumour immunity. Immunology, 2018, Vol. 154, pp. 582–592. doi: 10.1111/imm.12941.

22. Borst J., Ahrends T., Babala N., et al. CD4(+) T cell help in cancer immunology and immunotherapy. Nat Rev Immunol, 2018, Vol. 18, pp. 635–647. doi: 10.1038/s41577-018-0044-0.

23. Brightman S. E., Naradikian M. S., Miller A. M, Schoenberger S. P. Harnessing neoantigen specific CD4 T cells for cancer immunotherapy. J Leukocyte Biol, 2020, Vol. 107, No. 4, pp. 625–633. doi: 10.1002/JLB.5RI0220-603RR.

24. Brown C. E., Mackall C. L. CAR T cell therapy: inroads to response and resistance. Nat Rev Immunol, 2019, Vol. 19, No. 2, pp. 73–74. doi: 10.1038/s41577-018-0119-y.

25. Manjarrez-Orduño N., Menard L. C., Kansal S., et al. Circulating T Cell subpopulations correlate with immune responses at the tumor site and clinical response to PD1 inhibition in non-small cell lung cancer. Front. Immunol, 2018, No. 9, pp. 1613. doi: 10.3389/fimmu.2018.01613.

26. Trenevska I., Li D., Banham A. H. Therapeutic antibodies against intracellular tumor antigens. Front. Immunol, 2017, No. 8, pp. 1001. doi: 10.3389/fimmu.2017.01001.

27. Duan Z., Ho M. T-cell receptor mimic antibodies for cancer immunotherapy. Mol Cancer Ther, 2021, Vol. 20, No. 9, pp. 1533–1541. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0115.

28. Chiossone L., Dumas P. Y., Vienne M., et al. Natural killer cells and other innate lymphoid cells in cancer. Nat Rev Immunol, 2018, Vol. 18, No. 11, pp. 671–688. doi: 10.1038/s41577-018-0061-z.

29. Zhang J., Basher F., Wu J. D. NKG2D ligands in tumor immunity: two sides of a coin. Front. Immunol, 2015, No. 6, pp. 97. doi: 10.3389/fimmu.2015.00097.

30. Murugina N. E., Murugin V. V., Pashchenkov M. V. Antitumor activity of human macrophages activated by NOD1 and TLR4 receptor agonists in vitro. Immunology, 2022, Vol. 43, No. 5, pp. 548–557. doi: 10.33029/0206-4952-2022-43-5-548-557.

31. Chen D. S., Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature, 2017, Vol. 541(7637), pp. 321–330. doi: 10.1038/nature21349.

32. De Nardo D. G., Ruffell B. Macrophages as regulators of tumor immunity and immunotherapy. Nat Rev Immunol, 2019, Vol. 19, No. 9, pp. 369–382. doi: 10.1038/s41577-019-0127-6.

33. Dysthe M., Parihar R. Myeloid-derived suppressor cells in the tumor microenvironment. Adv Exp Med Biol, 2020, Vol. 1224, pp. 117–140. doi: 10.1007/978-3-030-35723-8_8.

34. Пономарев А. В. Миелоидные клетки-супрессоры: общая характеристика // Иммунология. 2016. Т. 37, № 1. С. 47–50.

35. O’Donnell J. S., Teng M. W. L., Smyth M. J. Cancer immunoediting and resistance to T cell-based immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol, 2019, Vol. 16, No. 3, pp. 151–167. doi: 10.1038/s41571-018-0142-8.

36. Kalbasi A., Ribas A. Tumor-intrinsic resistance to immune check-point blockade. Nat Rev Immunol, 2020, Vol. 20, No. 1, pp. 25–39. doi: 10.1038/s41577-019-0218-4.

37. Keenan T. E., Burke K. P., Van Allen E. M. Genomic correlates of response to immune checkpoint blockade. Nat Med, 2019, Vol. 25, No. 3, pp. 389–402. doi: 10.1038/s41591-019-0382-x.

38. Freeman G. J., Long A. J., Iwai Y., et al. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med, 2000, Vol. 192, No. 7, pp. 1027–1034. doi: 10.1084/ jem.192.7.1027.

39. Ott P. A., Hodi S., Robert C. CTLA-4 and PD-1/PD-L1 blockade: new immunotherapeutic modalities with durable clinical benefit in melanoma patients. Clin Cancer Res, 2013, Vol. 19, No. 19, pp. 5300–5309. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0143.

40. Leach D. R., Krummel M. F., Allison J. P. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science, 1996, Vol. 271, pp. 1734–1736. doi: 10.1126/science.271.5256.1734.

41. Weverwijk A., Visser K. Mechanisms driving the immunoregulatory function of cancer cells. Nat Rev Cancer, 2023, Vol. 23, No. 4, pp. 193–215. doi: 10.1038/s41568-022-00544-4.

42. Kao K. C., Vilbois S., Tsai C. H., et al. Metabolic communication in the tumour-immune microenvironment. Nat Cell Biol, 2022, Vol. 24, No. 11, pp. 1574–1583. doi: 10.1038/s41556-022-01002-x.

43. Kit O. I., Maksimov A. Yu., Protasova T. P., et al. Humanized Mice: Creation, Models and Use in Experimental Oncology (Review). Journal Biomed, 2019, Vol. 15, No. 4, pp. 67–81. doi: 10.33647/2074-5982-15-4-67-81.

44. June C. H., O’Connor R. S., Kawalekar O. U., et al. CAR-T cell immunotherapy for human cancer. Science, 2018, Vol. 359, pp. 1361–1365. doi: 10.1126/science.aar6711.

45. Tabassum A., Samdani M., Dhali T. C., et al. Transporter associated with antigen processing 1 (TAP1) expression and prognostic analysis in breast, lung, liver, and ovarian cancer. J Mol Med (Berl), 2021, Vol. 99, No. 9, pp. 1293–1309. doi: 10.1007/s00109-021-02088-w.

46. Fritz J. M., Lenardo M. J. Development of immune checkpoint therapy for cancer. J Exp Med, 2019, Vol. 216, pp. 1244– 1254. doi: 10.1084/jem.20182395.

47. Han Z. W., Lyv Z. W., Cui B., et al. The old CEACAMs find their new role in tumor immunotherapy. Invest New Drugs, 2020, Vol. 38, No. 6, pp. 1888–1898. doi: 10.1007/s10637-020-00955-w.

48. Stroncek D. F., Reddy O., Highfill S., et al. Advances in T-cell immunotherapies. Hematol Oncol Clin North Am, 2019, Vol. 33, pp. 825–837. doi: 10.1016/j.hoc.2019.05.006.

49. Yamamoto T. N., Kishton R. J., Restifo N. P. Developing neoantigen – targeted T cell-based treatments for solid tumors. Nat Med, 2019, Vol. 25, pp. 1488–1499. doi: 10.1038/s41591-019-0596-y.

50. Yan C., Yang Q., Zhang S., et al. Single-cell imaging of T cell immunotherapy responses in vivo. J Exp Med, 2021, Vol. 218, No. 10, pp. e20210314. doi: 10.1084/jem.20210314.

51. June C. H., Sadelain M. Chimeric antigen receptor therapy. N Engl J Med, 2018, Vol. 379, No. 1, pp. 64–73. doi: 10.1056/NEJMra1706169.

52. Кабанов М. Ю., Семенцов К. В., Дегтярев Д. Б., Бояринов Д. Ю., Савченков Д. К., Ладоша М. Ю., Яковлева Д. М., Алексеев В. В. Контактная литотрипсия под контролем пероральной холангиоскопии в лечении «трудного» холедохолитиаза у лиц пожилого возраста // Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н. И. Пирогова. 2020. Т. 15, № 2. С. 179–181

53. Грибкова И. В., Завьялов А. А. CAR-Т-клетки для лечения хронического имфолейкоза // Клиническая онкогематология. 2021. Т. 14, № 2. C. 225–230.

54. Majzner R. G., Mackall C. L. Clinical lessons learned from the first leg of the CAR T cell journey. Nat Med, 2019, Vol. 25, No. 9, pp. 1341–1355. doi: 10.1038/s41591-019-0564-6.

55. Singh A. K., McGuirk J. P. CAR T cells: continuation in a revolution of immunotherapy. Lancet Oncol, 2020, Vol. 21, No. 3, pp. el68-el78. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30823-X.

56. Кувшинов А. Ю., Волошин С. В., Кузяева А. А. Современные концепции car-Т-клеточной терапии // Вестник гематологии. 2019. Т. 15, № 2. C. 4–13.

57. Sterner R. S., Sterner M. R. CAR-T cell therapy: current limitations and potential strategies, Blood Cancer J, 2021, Vol. 611, No. 4, pp. 69. doi: 10.1038/s41408-021-00459-7.

58. Zhu X., Li Q. Mechanisms of CAR T cell exhaustion and current counteraction strategies. Cancer Cell Biology, 2022, Vol. 10, No. 10, pp. 1034257. doi: 10.3389/fcell.2022.1034257.

59. Chiossone L., Dumas P. Y., Vienne M., et al. Natural killer cells and other innate lymphoid cells in cancer. Nat Rev Immunol, 2018, Vol. 18, No. 11, pp. 671–688. doi: 10.1038/s41577-018-0061-z.

60. Bulaon K. D., Khorattanakulchai N., Rattanapisit K., et al. Antitumor effect of plant-produced anti-CTLA-4 monoclonal antibody in a murine model of colon cancer. Front Plant Sci, 2023, Vol. 14, No. 11, pp. 49455. doi: 10.3389/fpls.2023.1149455. eCollection2023.

61. Alsaab H. O., Saus S., Alzhrani R. PD-1 and PD-L1 Checkpoint signaling inhibition for cancer immunotherapy: mechanism, combinations, and clinical outcome. Front Pharmacol, 2017, Vol. 8, pp. 561. doi: 10.3389/fphar.2017.00561.

62. Wang J. W., Feng V. F., Liu J. H. CTLA-4 and PD-1 combined blockade therapy for malignant melanoma brain metastases: mechanisms, challenges, and prospects. Front. Immunol, 2025, Vol. 16, No. 16, pp. 29879. doi: 10.3389/fimmu.2025.1629879.

63. Finn O. J. The dawn of vaccines for cancer prevention. Nat Rev Immunol, 2018, Vol. 18, No. 3, pp. 183–194. doi: 10.1038/ nri.2017.140.

64. Sahin U., Tureci O. Personalized vaccines for cancer immuno-therapy. Science, 2018, Vol. 359(6382), pp. 1355–1360. doi: 10.1126/science.aar7112.

65. Wculek S. K., Cueto F. J., Mujal A. M., et al. Dendritic cells in cancer immunology and immunotherapy. Nat Rev Immunol, 2020, Vol. 20, No. 1, pp. 7–24. doi: 10.1038/s41577-019-0210-z.

66. Горяев А. А., Савкина М. В., Обухов Ю. И. и др. ДНК- и РНК-вакцины: современное состояние, требования к качеству и специфические аспекты доклинических исследований // Биопрепараты, Профилактика, Диагностика, Лечение. 2019. Т. 19, № 2. С. 72–80.

67. Vormehr M., Tureci O., Sahin U. Harnessing tumor mutations for truly individualized cancer vaccines. Annu Rev Med, 2019, Vol. 70, pp. 395–407. doi: 10.1146/annurev-med-042617-101816.

68. Хмара М. Е., Жукова Т. В., Гудков В. Г. Молекулярные аспекты вирусиндуцированного канцерогенеза и терапии новообразований // Медицинские новости. 2015. № 12. C. 14–17.

69. Fu Y., Tang R., Zhao X. Engineering cytokines for cancer immunotherapy: a systematic review. Front Immunol, 2023, Vol. 14, No. 12, pp. 18082. doi: 10.3389/fimmu.2023.1218082.

70. Kong W. Y., Soderholm A., Brooks A. J., et al. Harnessing cytokine immunocomplexes and cytokine fusion proteins for cancer Therapy: Mechanisms and clinical potential. Cancer Treat Rev, 2025, Vol. 136, pp. 102937. doi: 10.1016/j.ctrv.2025.102937.

71. Safaei S., Yari A., Pourbagherian O., et al. The role of cytokines in shaping the future of Cancer immunotherapy. Cytokine, 2025, Vol. 189, pp. 156888. doi: 10.1016/j.cyto.2025.156888.

72. Smestad J., Rieth J., Laux D., et al. The evolution, current landscape, and future prospects of oncolytic virotherapy in melanoma: talimogene laherparepvec and beyond. Cells, 2025, Vol. 14, pp. 1620. doi: 10.3390/cells14201620.

73. Bommareddy P. K., Shettigar M., Kaufman H. L. Integrating oncolytic viruses in combination cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol, 2018, Vol. 18, No. 8, pp. 498–513. doi: 10.1038/s41577-018-0014-6.

74. Лелявин К. Б., Дворниченко В. В. Внутрипузырная иммунотерапия вакциной БЦЖ в комплексном лечении немышечно-скелетного инвазивного рака мочевого пузыря // Сибирский медицинский журнал. 2010. № 4. C. 5–8.

75. Mayer K., Antin D. The graft versus leukemia effect: donor lymphocyte infusions and cellular therapy. Front. Immunol, 2024, Vol. 5, No. 15, pp. 1328858. doi: 10.3389/fimmu.2024.1328858.

76. Roy D., Gilmour C., Patnaik S., et al. Combinatorial blockade for cancer immunotherapy: targeting emerging immune checkpoint receptors. Front. Immunol, 2023, Vol. 4, No. 14, pp. 1264327. doi: 10.3389/fimmu.2023.1264327.

77. McDougal L. M., Baker F. L., Gustafson M. P., et al. Exercise-mobilized donor lymphocyte infusions enhanced with cytokine stimulation for the prevention and treatment of leukemic relapse after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Front Immunol, 2025, Vol. 16, p. 1563972. doi: 10.3389/fimmu.2025.1563972.

78. Wang Y., Shi H., Hu J. Targeting the PD-1/PD-L1 cancer immune evasion axis: challenges and emerging strategies. Front in Pharmacol, 2020, Vol. 11, No. 59, pp. 1188. doi: 10.3389/fphar.2020.591188.