Биоинформационный поиск генетических маркеров системного проявления склонности человека к агрессивному, суицидальному и аддиктивному поведению

ВВЕДЕНИЕ. Склонность человека к девиантному поведению в значительной степени является генетически обусловленной и сохраняется на протяжении всей его жизни. Агрессивное, суицидальное и аддиктивное поведение формирует базис социальной и криминальной напряженности общества, что обосновывает необходимость дальнейшего изучения их генетической этиологии.

ЦЕЛЬ. Провести виртуальный скрининг наиболее вероятных генов и их полиморфизмов, оказывающих системное влияние на формирование агрессивности, суицидальности и склонности человека к химическим аддикциям.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Использованы открытые базы NCBI, PubMed Central (National Institutes of Health’s National Library of Medicine, США), PDB (Program database), KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes), dbSNP (National Center for Biotechnology Information, США), eLIBRARY. Были применены следующие поисковые запросы: генетика агрессивного поведения; генетика суицидального поведения; генетика аддиктивного поведения; генетические основы рискованного поведения. Проанализировано 834 публикации. Выполнен виртуальный скрининг генов и их полиморфизмов, связанных с фенотипическими признаками агрессивного, суицидального и аддиктивного поведения.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Биоинформационный анализ выявил ряд полиморфизмов, системно связанных с предрасположенностью человека к формированию агрессивного, суицидального и аддиктивного поведения: rs1800497 (DRD2), rs6280 (DRD3), rs1851048 (CACNAD3-1), rs 6777055 (CACNA2D3-2), rs4680 (COMT), rs2562456 (ZNF-LD).

ОБСУЖДЕНИЕ. По результатам анализа потенциальной роли выделенных однонуклеотидных полиморфизмов в формировании фенотипических предпосылок системной склонности человека к агрессивному, суицидальному и аддиктивному поведению были охарактеризованы генотипы исследуемых SNP по наличию и направленности их влияния на исследуемые векторы девиантного поведения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Систематизированы характеристики генов, полиморфизмов и соответствующих генотипов, ассоциированных с фенотипическими и поведенческими рисками агрессивного, суицидального и аддиктивного поведения. Разработана справочная таблица, предметно отражающая связи генотипов выделенных полиморфизмов с наличием и направленностью их влияния на исследуемые векторы девиантного поведения.

морская медицина, генетика агрессивного поведения, генетика суицидального поведения, генетика аддиктивного поведения, генетические основы рискованного поведения

1. Burt S. A. The Genetic, Environmental, and Cultural Forces Influencing Youth Antisocial Behavior Are Tightly Intertwined. Annu Rev Clin Psychol, 2022, Vol. 18, pp. 155–178. doi: 10.1146/annurev-clinpsy-072220-015507

2. Баурова Н. Н., Рудой И. С. Прогностическая модель развития невротических расстройств у курсантов военных вузов // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. 2012. № 3. С. 76-78. [Baurova N. N., Rudoy I. S. Predictive model of the development of neurotic disorders among cadets of military universities. Medical-biological and social-psychological problems of safety in emergency situations, 2012, No. 3, P. 76-78. (In Russ.)].

3. Josef A. K., Richter D., Samanez-Larkin G. R., et al. Stability and change in risk-taking propensity across the adult life span. J Pers Soc Psychol, 2016, Vol. 111, N 3, pp. 430–450. doi: 10.1037/pspp0000090

4. Jansen L. M. C. The neurobiology of antisocial behavior in adolescence; current knowledge and relevance for youth forensic clinical practice. Current Opinion in Psychology, 2022, Vol. 47. p. 101356. doi:10.1016/j.copsyc.2022.101356

5. Karlsson L. R., Biroli P., Kong E., et al. Genome-wide association analyses of risk tolerance and risky behaviors in over 1 million individuals identify hundreds of loci and shared genetic influences. Nat Genet, 2019, Vol.51, N 2, pp. 245–257. doi: 10. 1038/s41588-018-0309-3

6. Spano M. A., Morris T. T., Davies N. M., et al. Genetic association of risk behaviours and educational attainment. Commun Biol. 2024, Vol. 7, N 1, pp. 435. doi: 10.1038/s42003-024-06091-y.

7. Clifton E. A. D., Perry J. R. B., Imamura F., et al. Genome–wide association study for risk taking propensity indicates shared pathways with body mass index. Communications Biology, 2018, Vol. 3, N 1, p. 36. doi: 10.1038/s42003-018-0042-6

8. Tielbeek J. J., Uffelmann E., Williams B. S., et al. Uncovering the genetic architecture of broad antisocial behavior through a genome-wide association study meta-analysis. Mol Psychiatry, 2022, Vol. 27, N 11, pp. 4453–4463. doi: 10.1038/s41380-022-01793-3

9. Gard A. M., Dotterer H. L., Hyde L. W. Genetic influences on antisocial behavior: recent advances and future directions. Curr Opin Psychol, 2019, Vol. 27, pp. 46–55. doi: 10.1016/j.copsyc.2018.07.013

10. Isen J., Tuvblad C., Younan D., et al. Developmental Trajectories of Delinquent and Aggressive Behavior: Evidence for Differential Heritability. Child Psychiatry Hum Dev, 2022, Vol. 53, N 2, pp. 199–211. doi: 10.1007/s10578-020-01119-w

11. Мулик А. Б., Шатыр Ю. А., Улесикова И. В., Соловьев А. Г., Назаров Н. О., Черный Е. В. Психологические особенности потребления алкоголя у студенческой молодежи Европейского Севера России // Экология человека. 2022. Т. 29, № 5. С. 323–331 [Mulik A. B., Shatyr Yu. A., Ulesikova I. V., Soloviev A. G., Nazarov N. O., Cherny E. V. Psychological features of alcohol consumption among student youth of the European North of Russia. Human Ecology, 2022, Vol. 29, N 5, pp. 323–331 (In Russ.)]. doi: 10.17816/humeco78852

12. Мулик А. Б., Юсупов В. В., Назаров Н. О., Улесикова И. В., Срослова Г. А., Шатыр Ю. А. Условия формирования мотивации потребления алкоголя и табака // Профилактическая медицина. 2023. Т. 26, № 2. С. 106–114 [Mulik A. B., Yusupov V. V., Nazarov N. O., Ulesikova I. V., Sroslova G. A., Shatyr Yu. A. Conditions for the formation of motivation for alcohol and tobacco consumption. Preventive Medicine, 2023, Vol. 26, N. 2, pp. 106–114 (In Russ.)]. doi: 10.17116/profmed202326021106

13. Rivera-Iñiguez I., Panduro A., Ramos-Lopes O., et al. DRD2/ANKK1 TaqI A1 polymorphism associates with overconsumption of unhealthy foods and biochemical abnormalities in a Mexican population. Eat Weight Disord, 2019, Vol. 24, N 5, pp. 835–844. doi: 10.1007/s40519-018-0596-9

14. Blum K., Bowirrat A., Elman I., et al. Evidence for the DRD2 Gene as a Determinant of Reward Deficiency Syndrome (RDS). Clin Exp Psychol, 2023, Vol. 9, N 4, pp. 8–11.

15. Серяпина А. А. Ген DRD2: [Электронный ресурс]. ГЕНОКАРТА Генетическая энциклопедия. 2019. URL: https://www.genokarta.ru/gene/DRD2. (Дата обращения: 06.12.2023).

16. Arfmann W., Achenbach J., Meyer-Bockenkamp F., et al. Comparing DRD2 Promoter Methylation Between Blood and Brain in Alcohol Dependence. Alcohol Alcohol, 2023, Vol. 58, N 2, pp. 216–223. doi: 10.1093/alcalc/agad005

17. Wise R. A., Jordan C. J. Dopamine, behavior, and addiction. J Biomed Sci, 2021, Vol. 28, N 1, p. 83. doi: 10.1186/s12929-021-00779-7

18. Lachowicz M., Chmielowiec J., Chmielowiec K., et al. Significant association of DRD2 and ANKK1 genes with rural heroin dependence and relapse in men. Ann Agric Environ Med, 2020, Vol. 27, N 2, pp. 269–273. doi: 10.26444/aaem/119940

19. Ruzilawati A. B., Islam M. A. I., Muhamed S. K. S., et al. Smoking Genes: A Case-Control Study of Dopamine Transporter Gene (SLC6A3) and Dopamine Receptor Genes (DRD1, DRD2 and DRD3) Polymorphisms and Smoking Behaviour in a Malay Male Cohort. Biomolecules, 2020, Vol. 12, N 10, p. 1633. doi: 10.3390/biom10121633

20. Park C. I., Kim H. W., Hwang S. S., et al. Influence of dopamine-related genes on craving, impulsivity, and aggressiveness in Korean males with alcohol use disorder. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2021, Vol. 271, N 5, pp. 865–872. doi: 10.1007/s00406-019-01072-3

21. Zhang X., Han Y., Liu X., et al. Assessment of genetic variants in D2 dopamine receptor (DRD2) gene as risk factors for post-traumatic stress disorder (PTSD) and major depressive disorder (MDD): A systematic review and meta-analysis. J Affect Disord, 2023, Vol. 328, pp. 312–323. doi: 10.1016/j.jad.2023.02.001

22. Gerra M. C., Manfredini M., Cortese E. et al. Genetic and Environmental Risk Factors for Cannabis Use: Preliminary Results for the Role of Parental Care Perception. Subst Use Misuse, 2019, Vol. 54, N 4, pp. 670–680. doi: 10.1080/10826084.2018.1531430

23. Blum K., Thanos P. K., Hanna C., et al. “TO BE OR NOT TO BE” GWAS Ends the Controversy about the DRD2 Gene as a Determinant of Reward Deficiency Syndrome (RDS). Psychol Res Behav Manag, 2023, Vol. 16, pp. 4287–4291. doi: 10.2147/PRBM.S428841

24. Spitta G., Fliedner L. E., Gleich T., et al. Association between DRD2/ANKK1 TaqIA Allele Status and Striatal Dopamine D2/3 Receptor Availability in Alcohol Use Disorder. J Integr Neurosci, 2022, Vol. 21, N 6, p. 171. doi: 10.31083/j. jin2106171

25. Aliasghari F., Mahdavi R., Barati M., et al. Genotypes of ANKK1 and DRD2 genes and risk of metabolic syndrome and its components: A cross-sectional study on Iranian women. Obes Res Clin Pract, 2021, Vol. 15, N 5, pp. 449–454. doi: 10.1016/j.orcp.2021.08.001

26. Aliasghari F., Nazm S. A., Yasari S., et al. Associations of the ANKK1 and DRD2 gene polymorphisms with overweight, obesity and hedonic hunger among women from the Northwest of Iran. Eat Weight Disord, 2021, Vol. 26, N 1, pp. 305–312. doi: 10.1007/s40519-020-00851-5

27. Obregón A. M., Valladares Vega M. A., Goldfield G., et al. Genetic variation of the dopamine D2 receptor gene: association with the reinforcing value of food and eating in the absence of hunger in Chilean children. Nutr Hosp, 2020, Vol. 34, N 3, pp. 524–533.

28. Hidalgo Vira N., Oyarce K., Valladares Vega M., et al. No association of the dopamine D2 receptor genetic bilocus score (rs1800497/rs1799732) on food addiction and food reinforcement in Chilean adults. N. Front Behav Neurosci, 2023, Vol. 17, 1067384. doi: 10.3389/fnbeh.2023.1067384

29. Daza-Hernández S., Pérez-Luque E., Martínez-Cordero C., et al. Analysis of Factors Associated with Outcomes of Bariatric Surgery: rs1800497 ANKK1, rs1799732 DRD2 Genetic Polymorphisms, Eating Behavior, Hedonic Hunger, and Depressive Symptoms. J Gastrointest Surg, 2023, Vol. 27, N 9, pp.1778–1784. doi: 10.1007/s11605-023-05699-5

30. Гафаров В. В., Громова Е. А., Панов Д. О. и др. Ассоциация полиморфизма гена DRD2/ANKK1 TaqIA с депрессией в открытой популяции мужчин 45-64 лет (международные эпидемиологические программы HAPIEE и ВОЗ MONICA) // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2019. Т. 11, № 2. С. 37–41 [Gafarov V. V., Gromova E. A., Panov D. O., et al. Association of DRD2/ANKK1 TaqIA gene polymorphism with depression in an open population of men 45-64 years old (international epidemiological programs HAPIEE and WHO MONICA). Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics, 2019, Vol. 11, N 2, pp. 37–41 (In Russ.)].

31. Кириченко Е. Н. Ген DRD3: [Электронный ресурс]. ГЕНОКАРТА Генетическая энциклопедия. 2020. – URL: https://www.genokarta.ru/gene/DRD3. (Дата обращения: 09.01.2024) [Kirichenko E. N. DRD3 gene: [Electronic resource]. GENOMAPP Genetic encyclopedia. 2020. – URL: https://www.genokarta.ru/gene/DRD3. (Date of access: 01/09/2024) (In Russ.)].

32. Savitz J., Hodgkinson C. A., Martin-Soelch C., et al. The functional DRD3 Ser9Gly polymorphism (rs6280) is pleiotropic, affecting reward as well as movement. PLoS One, 2013, Vol. 8, N 1, p. e54108. doi: 10.1371/journal.pone.0054108

33. Gondré-Lewis M. C., Elman I., Alim T., et al. Frequency of the Dopamine Receptor D3 (rs6280) vs. Opioid Receptor µ1 (rs1799971) Polymorphic Risk Alleles in Patients with Opioid Use Disorder: A Preponderance of Dopaminergic Mechanisms? Biomedicines, 2022, Vol. 10, N 4, p. 870. doi: 10.3390/biomedicines10040870

34. Huang W., Payne T. J, Ma J. Z, et al. A functional polymorphism, rs6280, in DRD3 is significantly associated with nicotine dependence in European-American smokers. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 2008, Vol. 147B, N 7, pp. 1109–1115. doi: 10.1002/ajmg.b.30731

35. Kuo S-C., Yeh Y-W., Chen C-Y., et al. DRD3 variation associates with early-onset heroin dependence, but not specific personality traits. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2014, Vol. 51, pp. 1–8. doi: 10.1016/j.pnpbp.2013.12.018

36. Pego A. M. F., Leyton V., Miziara I. D., et al. SNPs from BCHE and DRD3 genes associated to cocaine abuse amongst violent individuals from Sao Paulo, Brazil. Forensic Sci Int, 2020, Vol. 317, p. 110511. doi: 10.1016/j.forsciint.2020.110511

37. Kang S. G., Lee B. H., Lee J. S., et al. DRD3 gene rs6280 polymorphism may be associated with alcohol dependence overall and with Lesch type I alcohol dependence in Koreans. Neuropsychobiology, 2014, Vol. 69, N 3, pp. 140–146. doi: 10.1159/000358062

38. Zhao C., Liu J., Gong P., et al. Investigating the Genetic Basis of Social Conformity: The Role of the Dopamine Receptor 3 (DRD3) Gene. Neuropsychobiology, 2016, Vol. 74, N 1, pp. 32–40. doi: 10.1159/000450710

39. Rhodin A., Grönbladh A., Ginya H., et al. Combined analysis of circulating β-endorphin with gene polymorphisms in OPRM1, CACNAD2 and ABCB1 reveals correlation with pain, opioid sensitivity and opioid-related side effects. Mol Brain, 2013, Vol. 6, p. 8. https://doi.org/10.1186/1756-6606-6-8

40. Shatyr Yu. A., Nazarov N. O., Glushakov R. I., et al. Search for genetic and phenotypical bases of human predisposition to risk behavior. Scientific Notes of Crimean V. I. Vernadsky Federal University Biology. Chemistry, 2023, Vol. 9, N 3, pp. 291–299.

41. Mulik A., Novochadov V., Bondarev A., et al. New insights into genotype-phenotype correlation in individuals with different level of general non-specific reactivity of an organism. Journal of Integrative Bioinformatics, 2016, Vol. 13, N 4, p. 295. doi:10.2390/biecoll-jib-2016-295

42. Belfer I. Nature and Nurture of Human Pain. Hindawi, 2013, Vol. 2013, Article ID 415279. doi:10.1155/2013/415279

43. Ablinger C., Geisler S. M., Stanika R. I., et al. Neuronal α2δ proteins and brain disorders. Pflugers Arch – Eur J Physiol, 2020, Vol. 472, N 7, pp. 845–863. doi:10.1007/s00424-020-02420-2

44. Спасова А. П., Барышева О. Ю., Тихова Г. П. Полиморфизм гена катехол-о-метилтрансферазы и боль // Регионарная анестезия и лечение острой боли. 2017. Т. 11, № 1. С. 6–12 [Spasova A. P., Barysheva O. Yu., Tikhova G. P. Polymorphism of the catechol-o-methyltransferase gene and pain. Regional anesthesia and treatment of acute pain. 2017, Vol. 11, N 1, pp. 6–12 (In Russ.)].

45. Платонкина Т. В., Боговин Л. В., Наумов Д. Е., Овсянкин А. И. Генетические исследования депрессивных расстройств: обзор литературы // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2018. Вып. 68. С. 96–106 [Platonkina T. V., Bogovin L. V., Naumov D. E., et al. Genetic studies of depressive disorders: review of the literature. Bulletin of Physiology and Pathology of Respiration, 2018, Vol. 68, pp. 96–106 (In Russ.)].

46. Кибитов А. О., Рыбакова К. В., Соловьева М. Г. и др. Социально-демографические и анамнестические характеристики пациентов с алкогольной зависимостью и полиморфизм генов систем ГАМК-глутамата и дофамина // Социальная и клиническая психиатрия. 2021. Т. 31, № 1. С. 5–19 [Kibitov A. O., Rybakova K. V., Solovyova M. G., et al. Socio-demographic and anamnestic characteristics of patients with alcohol dependence and polymorphism of genes of the GABA-glutamate and dopamine systems. Social and clinical psychiatry, 2021, Vol. 31, N 1, pp. 5–19 (In Russ.)].

47. Гафаров В. В., Громова Е. А., Панов Д. О. и др. Ассоциация полиморфного маркера Val158Met гена COMT с депрессией в открытой популяции 25-44 лет (международная программа ВОЗ MONICA, эпидемиологическое исследование) // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2021. Т. 13, № 2. С. 19–25 [Gafarov V. V., Gromova E. A., Panov D. O., et al. Association of the polymorphic marker Val158Met of the COMT gene with depression in an open population 25-44 years old (WHO international program MONICA, epidemiological study). Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics, 2021, Vol. 13, N 2, pp. 19–25 (In Russ.)].

48. Corral-Frías N. S., Pizzagalli D. A., Carré J. M., et al. COMT Val (158) Met genotype is associated with reward learning: a replication study and meta-analysis. Genes Brain Behav, 2016, Vol. 15, N 5, pp. 503–513. doi: 10.1111/gbb.12296

49. Kaminskaite M., Jokubka R., Janaviciute J., et al. Epistatic effect of Ankyrin repeat and kinase domain containing 1 – Dopamine receptor D2 and catechol-o-methyltransferase single nucleotide polymorphisms on the risk for hazardous use of alcohol in Lithuanian population. Gene, 2021, Vol. 765, p.145107. doi: 10.1016/j.gene.2020.145107

50. Моталова Ю. И., Воробьева Е. В. Роль генов серотонинэргической и дофаминэргической систем в возникновении нарушений пищевого поведения: обзор современных исследований // Инновационная наука: Психология, Педагогика, Дефектология. 2018. Т. 1, № 2. С. 133–142 [Motalova Yu. I., Vorobyova E. V. The role of genes of the serotonergic and dopaminergic systems in the occurrence of eating disorders: a review of modern research. Innovative science: Psychology, Pedagogy, Defectology, 2018, Vol. 1, N 2, pp. 133–142 (In Russ.)].

51. Васильева А. А., Васильев В. А., Окушко Р. В., Негашева М. А. Ассоциации полиморфизма гена катехол-О-метилтрансферазы (COMT) с морфофункциональными показателями у студентов России и Приднестровья // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2021. № 1. С. 42–49 [Vasilyeva A. A., Vasiliev V. A., Okushko R. V., Negasheva M. A. Associations of polymorphism of the catechol-O-methyltransferase (COMT) gene with morphofunctional indicators in students of Russia and Transnistria”. Molecular Genetics, Microbiology and Virology, 2021, N 1, pp. 42–49 (In Russ.)].

52. Воробьева Е. В., Ковш Е. М., Косоногов В. В. Эмоциональный интеллект у носителей разных генотипов СОМТ, BDNF, DRD2 И HTR2A // Психологический анализ. 2022. Т. 15, № 2. С. 83–96 [Vorobyova E. V., Kovsh E. M., Kosonogov V. V. Emotional intelligence in carriers of different genotypes of COMT, BDNF, DRD2 AND HTR2A. Psychological analysis, 2022, Vol. 15, N 2, pp. 83–96 (In Russ.)]. doi: 10.11621/pir.2022.0206.

53. Башкатов С. А., Нургалиева А. Х., Еникеева Р. Ф. и др. Перспективы разработки объективных индикаторов субъективного благополучия на основе данных психолого-генетического анализа // Вестник ЮУрГУ, Серия «Психология». 2016. Т. 9, № 4. С. 25–39 [Bashkatov S. A., Nurgalieva A. Kh., Enikeeva R. F., et al. Prospects for the development of objective indicators of subjective well-being based on data from psychological and genetic analysis. Bulletin of SUSU, Series “Psychology”, 2016, Vol. 9, N 4, pp. 25–39 (In Russ.)].

54. Гафаров В. В., Громова Е. А., Панов Д. О. и др. Полиморфизм Val158Met rs4680 гена COMT и жизненное истощение в открытой популяции 45-64 лет (международные эпидемиологические программы: ВОЗ MONICA, HAPIEE) // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2019. Т. 11, № 4. С. 57–60 [Gafarov V. V., Gromova E. A., Panov D. O., et al. Polymorphism Val158Met rs4680 of the COMT gene and vital exhaustion in an open population of 45-64 years (international epidemiological programs: WHO MONICA, HAPIEE). Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics, 2019, Vol. 11, N 4, pp. 57–60 (In Russ)].

55. Мулик А. Б., Юсупов В. В., Назаров Н. О. и др. Условия формирования мотивации потребления алкоголя и табака // Профилактическая медицина. 2023. Т. 26, № 2. С. 106–114 [Mulik A. B., Yusupov V. V., Nazarov N. O., et al. Conditions for the formation of motivation for alcohol and tobacco consumption. Preventive Medicine, 2023, Vol. 26, N 2, pp. 106–114 (In Russ.)]. doi: 10.17116/profmed202326021106

56. Klein T. A., Neumann J., Reuter M., et al. Genetically determined differences in learning from errors. Science, 2007, Vol. 318, N 5856, pp. 1642–1645. doi: 10.1126/science.1145044

57. Light K. J., Joyce P. R., Luty S. E., et al. Preliminary evidence for an association between a dopamine D3 receptor gene variant and obsessive-compulsive personality disorder in patients with major depression. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 2006, Vol. 141B, N 4, pp. 409–413. doi: 10.1002/ajmg.b.30308