Современный взгляд на особенности активации В-лимфоцитов и синтез антител

ЦЕЛЬ. Изучить отечественную и зарубежную литературу, отражающую механизмы активации, пролиферации В-лимфоцитов и синтеза антител.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Изучена отечественная и зарубежная научная литература за период 1956–2024 гг. в базах цитирования PubMed, Scopus, eLibrary.ru, Web of Science, Cochrane Library, КиберЛенинка по ключевым словам: дифференцировка В-лимфоцитов, синтез иммуноглобулинов в различной комбинации. В анализ включено 63 статьи.

РЕЗУЛЬТАТЫ. При гуморальном иммунном ответе В-лимфоциты активируются антигеном и секретируют антитела, нейтрализующие антиген. Как белковые, так и небелковые антигены могут стимулировать синтез антител. Реак ция В-клеток на белковые антигены требует участия CD4+ Т-клеток, специфичных к данному антигену. Зависимые от T-хелперов ответы В-клеток на белковые антигены требуют первоначальной независимой активации наивных Т-кле ток в Т-клеточных зонах и В-клеток в лимфоидных фолликулах лимфоидных органов, каждая из которых специфична для своей части одного и того же белкового антигена. B-клетка, распознающая конформационный эпитопнативного белкового антигена, усваивает белок, обрабатывает его и представляет пептид, полученный из этого белка, молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса для распознавания T-хелперами.

ОБСУЖДЕНИЕ. Активированные Т-хелперы экспрессируют CD40L, взаимодействующий с CD40 В-лимфоцитов. Кроме того, Т-хелперы секретируют цитокины, связывающиеся с профильными цитокиновыми рецепторами В-клеток. Комбинация сигналов CD40 и цитокинов стимулирует пролиферацию и дифференцировку В-клеток. Стимуляция активированных В-клеток в экстрафолликулярных зонах Т-хелперов приводит к образованию экстрафолликулярных очагов, где осуществляется переключение изотипов иммуноглобулинов и образуются короткоживущие плазматические клетки. Часть активированных Т-хелперов дифференцируется в специализированные Т-фолликулярные вспомогательные клетки, экспрессирующие высокие уровни индуцируемых костимуляторов, и секретирует IL-21. Активи рованные В-клетки мигрируют в фолликул, где происходит синтез антител.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Активация В-лимфоцитов и секреция иммуноглобулинов – сложный и многогранный процесс, в котором принимают участие многие гуморальные и клеточные факторы, относящиеся как к врожденному, так и к адаптивному иммунитету.

1. Claman H. N., Chaperon E. A., Triplett R. F. Thymus-marrow cell combinations. Synergism in antibody production. Proc. Soc Exp Bio Med, 1966, Vol. 122, pp. 1167–1171. doi: 10.3181/00379727-122-31353.

2. Glick B., Chang T. S., Jaap R. G. The bursa of Fabricius and antibody production. Poult Sci J, 1956, Vol. 35, рр. 224–225.

3. Liu X., Zhao Y., Qi H., et al. T-independent antigen induces humoral memory through germinal centers. J Exp Med, 2022, Vol. 219, No. 3, рр. e20210527. doi: 10.1084/jem.20210527.

4. Cyster J. G., Allen CDC. B cell responses: cell interaction dynamics and decisions. Cell, 2019, Vol. 177, рр. 524–540. doi: 10.1016/j.cell.2019.03.016.

5. Goodnow C. C., Vinuesa C. G., Randall K. L., et al. Control systems and decision making for antibody production. Nat Immunol, 2010, Vol. 11, рр. 681–688. doi: 10.1038/ni.1900.

6. Lee S., Ko Y., Lee H. W., et al. Two distinct subpopulations of marginal zone B cells exhibit differential antibody-producing capacities and radioresistance. Cell Mol Immunol, 2024, Vol. 21, No. 4, pp. 393–408. doi: 10.1038/s41423-024-01126-0.

7. Heath W. R., Kato Y., Steiner T. M., Caminschi I. Antigen presentation by dendritic cells for B cell activation. Curr Opin Immuno, 2019, Vol. 58, рр. 44–52. doi: 10.1016/j.coi.2019.04.003.

8. Heesters B. A., van der Poel C. E., Das A., Carroll M. C. Antigen presentation to B cells. Trends Immunol, 2016, Vol. 37, рр. 844–854. doi: 10.1016/j.it.2016.10.003.

9. Steiner T. M., Heath W. R., Caminschi I., et al. The unexpected contribution of conventional type 1 dendritic cells in driving antibody responses. Eur J Immunol, 2022, Vol. 52, No. 2, рр. 189–196. doi: 10.1002/eji.202149658.

10. Wang A. A., Gommerman J. L., Rojas O. L. Plasma Cells: From Cytokine Production to Regulation in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. J Mol Biol, 2021, Vol. 433, No. 1, рр. 166655. doi: 10.1016/j.jmb.2020.09.014.

11. Somers V., Dunn-Walters D. K., van der Burg M., et al. New Insights Into B Cell Subsets in Health and Disease. Front Immunol, 2022, Vol. 13, рр. 854889. doi: 10.3389/fimmu.2022.854889.

12. Yuseff M. I., Pierobon P., Reversat A., Lennon-Dumenil A. M. How B cells capture, process and present antigens: a crucial role for cell polarity. Nat Rev Immunol, 2013, Vol. 13, рр. 475–486. doi: 10.1038/nri3469.

13. Chen Z., Wang J. H. How the Signaling Crosstalk of B Cell Receptor (BCR) and Co-Receptors Regulates Antibody Class Switch Recombination: A New Perspective of Checkpoints of BCR Signaling. Front Immunol, 2021, Vol. 12, рр. 663443. doi: 10.3389/fimmu.2021.663443.

14. Biram A., Davidzohn N., Shulman Z. T cell interactions with B cells during germinal center formation, a three-step model. Immunol Rev, 2019, Vol. 288, No. 1, рр. 37–48. doi: 10.1111/imr.12737.

15. Li X., Gong L., Meli A. P., et al. Cbl and Cbl-b control the germinal center reaction by facilitating naive B cell antigen processing. J Exp Med, 2020, Vol. 217, No. 9, рр. e20191537. doi: 10.1084/jem.20191537.

16. De Silva N. S., Klein U. Dynamics of B cells in germinal centres. Nat Rev Immunol, 2015, Vol. 15, рр. 137–148. doi: 10.1038/nri3804.

17. Takebe T., Sakamoto K., Higami Y., et al. A novel mouse model for tracking the fate of CXCR5-expressing T cells. Bio chem Biophys Res Commun, 2018, Vol. 495, No. 2, рр. 1642–1647. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.12.029.

18. Москалев А. В., Рудой А. С., Апчел В. Я. Хемокины, их рецепторы и особенности развития иммунного ответа // Вестник Российской военно-медицинской академии. 2017. № 2 (58). С. 182–188 . doi: 10.17816/brmma623370.

19. Москалев А. В., Гумилевский Б. Ю., Апчел В. Я., Цыган В. Н. Семейство В-лимфоцитов и их функции // Вестник Российской военно-медицинской академии. 2019. № 3 (67). С. 189–194 . doi: 10.17816/brmma623916.

20. Nutt S. L., Hodgkin P. D., Tarlinton D. M., Corcoran L. M. The generation of antibody-secreting plasma cells. Nat Rev Immunol, 2015, Vol. 15, рр. 160–171. doi: 10.1038/nri3795.

21. Vinuesa C. G., Linterman M. A., Yu D., et al. Follicular Helper T Cells. Annu Rev Immunol, 2016, Vol. 34, рр. 335–68. doi: 10.1146/annurev-immunol-041015-055605.

22. Huang Q., Xu L., Ye L. T cell immune response within B-cell follicles. Adv Immunol, 2019, Vol. 144, рр. 155–171. doi: 10.1016/bs.ai.2019.08.008.

23. Москалев А. В., Гумилевский Б. Ю., Апчел В. Я., Цыган В. Н. Особенности развития адаптивного противовирусного иммунного ответа // Вестник Российской военно-медицинской академии. 2022. Т. 24, № 4. С. 789–800 . doi: 10.17816/brmma109497.

24. Bannard O., Cyster J. G. Germinal centers: programmed for affinity maturation and antibody diversification. Curr Opin Immunol, 2017, Vol. 45, рр. 21–30. doi: 10.1016/j.coi.2016.12.004.

25. Mesin L., Ersching J., Victora G. D. Germinal center B cell dynamics. Immunity, 2016, Vol. 45, рр. 471–482. doi: 10.1016/j. immuni.2016.09.001.

26. Victora G. D., Nussenzweig M. C. Germinal Centers. Annu Rev Immunol, 2022, Vol. 40, рр. 413–442. doi: 10.1146/annurev-immunol-120419-022408.

27. Hwang J. K., Alt F. W., Yeap L. S. Related mechanisms of antibody somatic hypermutation and class switch recombination. Microbiol Spectr, 2015, Vol. 3, рр. MDNA3-0037-2014. doi: 10.1128/microbiolspec.MDNA3-0037-2014.

28. Ise W., Kurosaki T. Plasma cell differentiation during the germinal center reaction. Immunol Rev, 2019, Vol. 288, No. 1, рр. 64–74. doi: 10.1111/imr.12751.

29. Higgins B. W., McHeyzer-Williams LJ, McHeyzer-Williams MG. Programming isotype-specific plasma cell function. Trends Immunol, 2019, Vol. 40, рр. 345–357. doi: 10.1016/j.it.2019.01.012.

30. Crotty S. T follicular helper cell biology: a decade of discovery and diseases. Immunity, 2019, Vol. 50, рр. 1132–1148. doi: 10.1016/j.immuni.2019.04.011.

31. Song W., Craft J. T follicular helper cell heterogeneity: Time, space, and function. Immunol Rev, 2019, Vol. 288, No. 1, рр. 85–96. doi: 10.1111/imr.12740.

32. Кабанов М.Ю., Семенцов К.В., Алексеев В.В., Фокина А.А., Бояринов Д.Ю., Седов А.С., Кошелев Т.Е., Беседин И.И. Подходы к диагностике и лечению холедохолитиаза у пациентов пожилого и старческого возраста // Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. 2022. Т. 17. № 1. С. 107-115.

33. Seth A., Craft J. Spatial and functional heterogeneity of follicular helper T cells in autoimmunity. Curr Opin Immunol, 2019, Vol. 61, рр. 1–9. doi: 10.1016/j.coi.2019.06.005.

34. Hipp N., Symington H., Pastoret C., et al. IL-2 imprints human naive B cell fate towards plasma cell through ERK/ELK1-mediated BACH2 repression. Nat Commun, 2017, Vol. 8, No.1, рр. 1443. doi: 10.1038/s41467-017-01475-7.

35. Laidlaw B. J., Cyster J. G. Transcriptional regulation of memory B cell differentiation. Nat Rev Immunol, 2020, Vol. 6, рр. 1–12. doi: 10.1038/s41577-020-00446-2.

36. Inoue T., Shinnakasu R., Kurosaki T., et al. Generation of High Quality Memory B Cells. Front Immunol, 2022, Vol. 12, рр. 825813. doi: 10.3389/fimmu.2021.825813.

37. Hardy R. R., Hayakawa K., Haaijman J., Herzenberg L. A. B-cell subpopulations identified by two-colour fluorescence analysis. Nature, 1982, Vol. 297, рр. 589–591. doi: 10.1038/297589a0.

38. Oprea M., van Nimwegen E., Perelson A. S. Dynamics of one-pass germinal center models: implications for affinity maturation. Bull Math Biol, 2000, Vol. 62, No. 1, рр. 121–53. doi: 10.1006/bulm.1999.0144.

39. Nakagawa R., Calado D. P. Positive Selection in the Light Zone of Germinal Centers. Front Immunol, 2021, Vol. 12, рр. 661678. doi: 10.3389/fimmu.2021.661678.

40. Papa I., Vinuesa C. G. Synaptic interactions in germinal centers. Front Immunol, 2018, Vol. 9, рр. 1858. doi: 10.3389/fimmu.2018.01858.

41. Methot S. P., Di Noia J. M. Molecular mechanisms of somatic hypermutation and class switch recombination. Adv Immunol, 2017, Vol. 133, рр. 37–87. doi:10.1016/bs.ai.2016.11.002.

42. Aiden E. L., Casellas R. Somatic rearrangement in B cells: it’s (mostly) nuclear physics. Cell, 2015, Vol. 162, рр. 708–711. doi: 10.1016/j.cell.2015.07.034.

43. Casellas R., Basu U., Yewdell W. T, et al. Mutations, kataegis and translocations in B cells: understanding aid promiscuous activity. Nat Rev Immunol, 2016, Vol. 16, рр. 164–176.

44. Ripperger T. J., Bhattacharya D. Transcriptional and Metabolic Control of Memory B Cells and Plasma Cells. Annu Rev Immunol, 2021, Vol. 39, рр. 345–368. doi: 10.1146/annurev-immunol-093019-125603.

45. Akkaya M., Kwak K., Pierce S. K. B cell memory: building two walls of protection against pathogens. Nat Rev Immunol, 2020, Vol. 20, рр. 229–238. doi: 10.1038/s41577-019-0244-2.

46. Кабанов М.Ю., Семенцов К.В., Дегтярев Д.Б., Бояринов Д.Ю., Савченков Д.К., Ладоша М.Ю., Яковлева Д.М., Алексеев В.В. Контактная литотрипсия под контролем пероральной холангиоскопии в лечении «трудного» холедохолитиаза у лиц пожилого возраста // Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. 2020. Т. 15. № 2. С. 179-181.

47. Higgins B. W., Shuparski A. G., Miller K. B., et al. Isotype-specific plasma cells express divergent transcriptional programs. Proc Natl Acad Sci USA, 2022, Vol. 119, No. 25, рр. . doi: 10.1073/pnas.2121260119.e2121260119

48. Chen Z., Wang J. H. Signaling control of antibody isotype switching. Adv Immunol, 2019, Vol. 141, рр. 105–164. doi: 10.1016/bs.ai.2019.01.001.

49. Oudinet C., Braikia F. Z., Dauba A., et al. Mechanism and regulation of class switch recombination by IgH transcriptional control elements. Adv Immunol, 2020, Vol. 147, рр. 89-137. doi: 10.1016/bs.ai.2020.06.003.

50. Clement M. The association of microbial infection and adaptive immune cell activation in Alzheimer’s disease. Immunol, 2023, Vol. 2, No. 1, рр. kyad015. doi: 10.1093/discim/kyad015.

51. Wang Y., Shao W., Liu X., et al. High recallability of memory B cells requires ZFP318-dependent transcriptional regulation of mitochondrial function. Immunity, 2024, Vol. 57, No. 8, рр. 1848–1863.e7. doi: 10.1016/j.immuni.2024.05.022.

52. Hasham M. G., Snow K. J., Donghia N. M., et al. Activation-induced cytidine deaminase-initiated off-target DNA breaks are detected and resolved during S phase. J Immunol, 2012, Vol. 189, No. 5, рр. 2374–2382. doi: 10.4049/jimmunol.1200414.

53. Ивануса С.Я., Лазуткин М.В., Шершень Д.П., Елисеев А.В., Бояринов Д.Ю., Щербаков Н.В. Роль микролитиаза в патогенезе билиарного панкреатита // Клиническая патофизиология. 2016. Т. 22. № 4. С. 26-32.

54. Peterson-Mahrt S. K., Harris R. S., Neuberger M. S. AID mutates E. coli suggesting a DNA deamination mechanism for antibody diversification. Nature, 2002, Vol. 418, рр. 99–103. doi: 10.1038/nature00862.

55. Zhang H., Hu Q., Zhang M., et al. Bach2 Deficiency Leads to Spontaneous Expansion of IL-4-Producing T Follicular Helper Cells and Autoimmunity. Front Immunol, 2019, Vol. 10, рр. 2050. doi: 10.3389/fimmu.2019.02050.

56. Shinnakasu R., Kurosaki T. Regulation of memory B and plasma cell differentiation. Curr Opin Immunol, 2017, Vol. 45, рр. 126–131. doi: 10.1016/j.coi.2017.03.003.

57. Kato L., Stanlie A., Begum N. A., et al. An evolutionary view of the mechanism for immune and genome diversity. J Immunol, 2012, Vol. 188, рр. 3559–3566. doi: 10.4049/jimmunol.1102397.

58. Москалев А. В., Апчел В. Я., Никитина Е. А. Современные аспекты организации молекул главного комплекса ги стосовместимости и особенности развития иммунного ответа // Интегративная физиология. 2024. Т. 5, № 3. С. 261–282. doi: 10.33910/2687-1270-2024-5-3-261-282.

59. Sakurai S., Furuhashi K., Horiguchi R., et al. Conventional type 2 lung dendritic cells are potent inducers of follicular helper T cells in the asthmatic lung. Allergol Int, 2021, Vol. 70, No. 3, рр. 351–359. doi: 10.1016/j.alit.2021.01.008.

60. Chackerian B., Peabody D. S. Factors That Govern the Induction of Long-Lived Antibody Responses. Viruses, 2020, Vol. 12, No. 1, рр. 74. doi: 10.3390/v12010074.

61. Chang H. D., Tokoyoda K., Hoyer B., et al. Pathogenic memory plasma cells in autoimmunity. Curr Opin Immunol, 2019, Vol. 61, рр. 86–91. doi: 10.1016/j.coi.2019.09.005.

62. Khodadadi L., Cheng Q., Radbruch A., et al. The Maintenance of Memory Plasma Cells. Front Immunol, 2019, Vol. 10, рр. 721. doi: 10.3389/fimmu.2019.00721.

63. Phan T. G., Tangye S. G. Memory B cells: total recall. Curr Opin Immunol, 2017, Vol. 45, рр. 132–140. doi: 10.1016/j. coi.2017.03.005.