Таргетное секвенирование генов лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis

ВВЕДЕНИЕ. Лекарственно-устойчивые формы туберкулеза и их распространение являются актуальной проблемой современной медицины. Генетические механизмы возникновения лекарственной устойчивости – ключ к пониманию возможностей методов диагностики резистентного к терапии туберкулеза. В настоящее время определяются как фенотипические признаки устойчивости возбудителя к противотуберкулезным препаратам, так и генетические маркеры резистентности. Широкий спектр тематических публикаций и исследований, посвященных мутациям генов, связан с резистентностью к противотуберкулезным препаратам.

ЦЕЛЬ. Провести анализ наиболее эффективных молекулярно-биологических технологий и методов, позволяющих определить устойчивость возбудителя туберкулеза к препаратам, рекомендованным Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в режимах лечения. Представить наибольшие частоты отдельных мутаций, ассоциированных с генами антибиотикорезистентности, формирующих значимый уровень устойчивости к противотуберкулезным препаратам. Рассмотреть спектр мутаций генов лекарственной устойчивости, обеспечивающих наибольший вклад в ее формирование.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Использованы материалы отечественных и зарубежных авторов, рекомендации ВОЗ, связанные с тематикой распространенности и оценки значения мутаций отдельных генов антибиотикорезистентности в разных странах и регионах. Проанализированы периодические литературные источники из международных и российских свободных баз данных: PubMed, сайт ВОЗ (https://www.who.int), международная база данных туберкулеза – Tuberculosis Drug Resistance Mutation Database (TBDReaMDB). (http://www.tbdreamdb.com), MDPI, eLIBRARY, КиберЛенинка, а также выборка статей по ключевым словам за 20 лет (с 2004 по 2024 г.).

РЕЗУЛЬТАТЫ. Представлены наиболее эффективные молекулярно-биологические технологии, дающие возможность определить мутации в генах лекарственной устойчивости. Таргетное секвенирование позволяет при целевом выборе праймеров к фрагментам генов, связанных с лекарственной устойчивостью, получить результаты, необходимые для оценки уровня резистентности микобактерий к основным препаратам, входящим в схему лечения. Систематизированы наиболее частые локализации мутаций в генах Mycobacterium tuberculosis, ассоциированные со значимыми уровнями лекарственной устойчивости.

ОБСУЖДЕНИЕ. Распространенность лекарственно-устойчивых штаммов варьирует в странах и регионах и может быть сопоставлена только с использованием надежного и верифицируемого генетического метода. Целевое секвенирование является методом эффективного надзора за лекарственно-устойчивым туберкулезом, а для валидации этой информации используют фенотипическое исследование в системе Bactec MGIT. Результаты распространенности однонуклеотидных полиморфизмов, полученные с помощью методов секвенирования, должны дополнять и уточнять данные, выявленные с помощью метода ПЦР. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Таргетное секвенирование генов лекарственной устойчивости по Сенгеру занимает достойное место в ряду других молекулярно-генетических методов исследования туберкулеза. Особую роль целевое секвенирование имеет при анализе генов, ассоциированных с лекарственной устойчивостью к давно используемым препаратам 1-го ряда при нетипичных локализациях мутаций; оно также является единственным методом для исследования генов, связанных с резистентностью к новым и разрабатываемым препаратам. Для результативности сенгеровского секвенирования ключевую роль играет адекватный выбор наборов ряда праймеров к участкам генов лекарственной устойчивости, кодирующим критические для правильного формирования глобулярной структуры положения полипептидной цепи в ферментных комплексах M. tuberculosis.

1. Андреевская С. Н., Смирнова Т. Г., Ларионова Е. Е., Андриевская И. Ю., Севастьянова Э. В., Черноусова Л. Н., Эргешов А. Э. Мутации в геноме Mycobacterium tuberculosis, ассоциированные с генотипической МЛУ: доминирующие варианты в современной (2011-2018 гг.) популяции Российских штаммов и метаанализ мировых данных // Уральский медицинский журнал. 2018. № 08 (163). С. 5–9

2. Журавлев В. Ю., Арчакова Л. И., Маничева О. А., Виноградова Т. И., Елькин А. В., Левашев Ю. Н. Молекулярно-генетические методы в диагностике и терапии туберкулеза легких // Методы диагностики и технологии. 2009. Т. XXVI, № 5. с. 100–105

3. Хромова П. А., Огарков О. Б., Жданова С. Н., Синьков В. В., Моисеева Е. Я., Цыренова Т. А., Кощеев М. Е., Зоркальцева Е. Ю., Савилов Е. Д. Выявление высокотрансмиссивных генотипов возбудителя в клиническом материале для прогноза неблагоприятного течения туберкулеза // Клиническая лабораторная диагностика. 2017. T. 62, № 10. C. 622–627

4. Бурмистрова И. А., Самойлова А. Г., Тюлькова Т. Е., Ваниев Э. В., Баласанянц Г. С., Васильева И.А. Лекарственная устойчивость M. tuberculosis (исторические аспекты, современный уровень знаний) // Туберкулез и болезни легких. 2020. Т. 98, № 1. C. 54–61

5. Кожaмкулов У. A., Кaиров У. Е., Рaхимовa С. Е., Ережепов Д. A., Aхметовa A. Ж., Молкенов A. Б., Утюбaев A., Aкильжaновa A. Р. Идентификaция генетических мaркеров лекaрственной устойчивости нa основе полных геномов клинических изолятов M. tuberculosis // KzNaU Bulletin. Biology series. 2016. № 2 (67). C. 95–103

6. Салина Т. Ю., Морозова Т. И. Распространенность и спектр мутаций в генах, ассоциированных с лекарственной устойчивостью M. tuberculosis к Иониазиду и Рифампицину, у пациентов с разными клиническими проявлениями туберкулеза // Туберкулез и болезни легких. 2023. Т. 101, № 1. C. 28–33

7. Салина Т. Ю., Морозова Т. И. Распространенность мутаций в генах микобактерий туберкулеза, кодирующих лекарственную устойчивость к изониазиду и рифампицину, у больных туберкулезом в разных возрастных группах // Туберкулез и болезни легких. 2019. Т. 97, № 4. с. 12–18

8. Abubakar I., Zignol M., Falzon D., Raviglione M., Ditiu L., Masham S., Adetifa I., Ford N., Cox H., Lawn S. D, Marais B. J., McHugh T. D., Mwaba P., Bates M., Lipman M., Zijenah L., Logan S., McNerney R., Zumla A., Sarda K., Nahid P., Hoelscher M., Pletschette M., Memish Z. A., Kim P., Hafner R., Cole S., Migliori G. B., Maeurer M., Schito M., Zumla A. Drug-resistant tuberculosis: time for visionary political leadership. Lancet Infectious Diseases, 2013, Vol. 13, Issue 6 М, pp. 529–539. Published Online March 24, 2013. doi: http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(13)70030-6.

9. Андреевская С. Н., Смирнова Т. Г., Черноусова Л. Н., Ларионова Е. Е., Киселёва Е. А. Эргешов А. Э. Особенности генотипической резистентности к фторхинолонам у Mycobacterium tuberculosis, циркулирующих в Российской Федерации // Вестник РГМУ. 2022. № 5. C. 15–22

10. Rowneki M., Aronson N., Du P., Sachs P., Blakemore R., Chakravorty S., et al. Detection of drug resistant M. tuberculosis by high-throughput sequencing of DNA isolated from acid fast bacilli smears. PloS ONE, 2020, Vol 15, No. 5, e0232343. 17 p. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0232343.

11. Мокроусов И. В. Некоторые особенности структуры генома и эволюции M. tuberculosis // Инфекция и иммунитет. 2011. T. 1, № 3. с. 211–220

12. Синьков В. В., Кондратов И. Г., Огарков О. Б., Жданова С. Н., Носков А. П., Хромова П. А., Орлова Е. А., Лабыгина А. В., Рычкова Л. В., Колесникова Л. И. Онлайн-сервис для интерпретации результатов при прогнозировании устойчивости к бедаквилину по молекулярно-биологическим данным // Acta biomedica scientifica. 2023. T. 8, № 6. C. 124–129

13. Seifert M., Catanzaro D., Catanzaro A., Rodwell T. C. Genetic mutations associated with isoniazid resistance in Mycobacterium tuberculosis: a systematic review.PLoS ONE, 2015, Vol. 10, No. 3, e0119628. 13 p. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0119628.

14. Домотенко Л. В., Морозова Т. П., Шемякин И. Г., Шепелин А. П. Опыт использования ТБ тест-набора для ускоренного определения лекарственной чувствительности M. tuberculosis // Клиническая лабораторная диагностика. 2020. T. 65, № 2. C. 122–130

15. Эргешов А. Э., Черноусова Л. Н., Андреевская С. Н. Новые технологии микробиологической диагностики лекарственно-устойчивого туберкулеза // Вестник РАМН. 2019. T. 74, № 6. C. 413–422

16. Ezewudo M., Posey J., Schito M., Borens A., Chiner-Oms A., Miotto P., Chindelevitch L., Comas I., Rodwell T. C., Starks A. M., Hanna C. D., Liwski R., Zignol M., Gilpin C., Niemann S., Kohl T., Warren R. M., Crook D., Gagneux S., Hoffner S., Rodrigues C., Engelthaler D. M., Alland D., Rigouts L., Lange C., Hasan R., McNerney R., Cirillo D. M., Dheda K. Integrating standardized whole genome sequence analysis with a global M. tuberculosis antibiotic resistance knowledgebase. Scientific reports. 2018; 8(1): 15382. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-018-33731-1.

17. Mäkinen J., Marttila H. J., Marjamäki M., Viljanen M. K., Soini H. Comparison of two commercially available DNA line probe assays for detection of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Journal of clinical microbiology, 2006, Vol. 44, No. 2, pp. 350–352. 0095-1137/06/$08.00 0. doi: http://dx.doi.org/10.1128/JCM.44.2.350–352.

18. Кушнир Н. П., Ложкин В. С., Ковалевич Н. Л., Коломеец А. Н. Сравнительный анализ результатов молекулярно-генетических и культуральных методов в определении лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза // Туберкулез и болезни легких. 2019. T. 97, № 11. C. 65–66

19. Черноусова Л. Н., Андреевская С. Н., Смирнова Т. Г., Ларионова Е. Е., Ивахненко О. И., Новоселова Е. А., Шевкун Н. А. Лекарственно-устойчивый туберкулез: перспективы ускоренной диагностики и химиотерапии // Бактериология. 2017. № 2 (1). C. 25–34

20. Narang A., Marras S.A.E., Kurepina N., Chauhan V., Shashkina, E., Kreiswirth B., Varma-Basil M., Vinnard C., Subbian S. Ultrasensitive detection of multidrug-resistant M. tuberculosis using superselective primer-based real-time PCR assays. International Jornal Molecular Sciences, 2022, Vol. 23, No. 19, p. 15752. doi: https://doi.org/10.3390/ijms232415752.

21. Кожамкулов У. А., Каиров У. Е., Ережепов Д. А., Ахметова А. Ж., Молкенов А. Б., Акильжанова А. Р. Полногеномное секвенирование клинических изолятов M. tuberculosis с различным профилем лекарственной чувствительности // Biotechnology theory and practice. 2016. 12 с.

22. NGS: высокопроизводительное секвенирование / Д. В. Ребриков, Д. О. Коростин, Е. С. Шубина, В. В. Ильинский; под общ. ред. Д. В. Ребрикова. 5-е изд. М.: Лаборатория знаний. 2023. 232 с.: ил.

23. Арустамова Т. Р. Устройство секвенирования ДНК «Нанофор 05» // РЕМЕДИУМ Приволжье. октябрь 2015. T. 138, № 8. C. 31

24. Белов Д. А., Белов Ю. В., Манойлов В. В., Курочкин В. Е. Способы обработки результатов генетических анализов // Научное приборостроение. 2014. T. 24, № 3. C. 87–91

25. Бочарова Д. В., Алексеев Я. И., Волков А. А., Лавров Г. С., Плугов А. Г., Волков И. А., Чемигов А. А., Бардин Б. В., Курочкин В. Е. Определение максимальной длины ДНК, расшифровываемой с точностью 99 %, в полимере на основе линейного N, N-полидиметилакриламида методом капиллярного гель-электрофореза с лазер-индуцируемой флуоресценцией // Журнал аналитической химии. 2021. T. 76, № 12. C. 1100–1106

26. Волков А. А., Волков И. А., Плугов А. Г., Кулябина Е. В., Мелкова О. Н., Лавров Г. С., Бочарова Д. В., Алексеева Я. И. Генетический анализатор «Нанофор 05» в качестве средства измерений при секвенировании ДНК // Измерительная техника. 2021. № 1. C. 60–65

27. Курочкин В. Е., Алексеев Я. И., Петров Д. Г., Евстропов А. А. Отечественные приборы для молекулярно-генетического анализа: разработки ИАП РАН и ООО «Синтол» // Известия Российской военно-медицинской академии. 2021. Т. 40, № 3. C. 69–74

28. Luna J. F., Montero H., Sampieri C. L., Muñiz-Salazar R., Zenteno-Cuevas R. Sequencing of the entire rpob gene and characterization of mutations in isolates of M. tuberculosis circulating in an endemic tuberculosis setting. Journal of Global Antimicrobial Resistance, 2019, Vol. 19, pp. 98–103. doi: https://doi.org/10.1016/j.jgar.2019.03.001.

29. Tafess K., Ng T. T. L., Lao H. Y., Leung K. S. S., Tam K. K. G., Rajwani R., Tam S. T. Y., Ho L. P. K., Chu C. M. K., Gonzalez D., Sayada C., Ma O. C. K., Nega B. H., Ameni G., Yam W. C., Siu G. K. H. Targeted-sequencing workflows for comprehensive drug resistance profiling of M. tuberculosis cultures using two commercial sequencing platforms: comparison of analytical and diagnostic performance, turnaround time, and cost. Clinical Chemistry Infectious Disease, 2020, Vol. 66, No. 6, pp. 809–820. doi: https://doi.org/10.1093/clinchem/hvaa092.

30. Sikkema-Raddatz B., Johansson L. F., de Boer E. N., Almomani R., Boven L. G., van den Berg M. P.,van Spaendonck-Zwarts, K.Y., van Tintelen, J.P., Sijmons, R.H., Jongbloed, J.D.H., & Sinke, R.J. Targeted next-generation sequencing can replace Sanger sequencing in clinical diagnostics. Human Mutation, 2013, Vol. 34, No. 7, pp. 1035–1042. doi: https://doi.org/10.1002/humu.22332.

31. Iwamoto T., Murase Y., Yoshida S., Aono A., Kuroda M., Sekizuka T., et al. Overcoming the pitfalls of automatic interpretation of whole genome sequencing data by online tools for the prediction of pyrazinamide resistance in M. tuberculosis. PLoS ONE, 2019, Vol. 14, No. 2, 13 p. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0212798.

32. Муминов Т. А., Жакипбаева Б. Т., Бейсембаева Ш. А., Берикханова К. Е., Акильжанова А. Р., Терликбаева А. М., Даришева М. А. Молекулярно-генетический мониторинг популяционной вариабельности штаммов МБТ // Медицина. 2013. № 5. с. 40–45

33. Жданова С. Н., Огарков О. Б., Pholwat S., Лац А. А., Алексеева Г. И., Кравченко А. Ф., Зоркальцева Е. Ю., Houpt E., Савилов Е. Д. Характеристика мутаций, ответственных за резистентность к противотуберкулезным препаратам первого и второго ряда у штаммов M. tuberculosis циркулирующих на территории Иркутской области и республики Саха (Якутия) // Сибирский медицинский журнал. 2012. № 6. C. 64–67

34. Cabibbe A.M., Walker T.M., Niemann S. et al. Whole genome sequencing of M. tuberculosis//European Respiratory Journal, 2018, Vol. 52, No. 5, pp. 1801163. doi: 10.1183/13993003.01163-2018.

35. Timmins G. S., Deretic V. Mechanisms of action of isoniazid. Molecular Microbiology, 2006, Vol. 62, No. 5, pp. 1220–1227. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2006.05467.x.

36. Quantitative measurement of antibiotic resistance in M. tuberculosis reveals genetic determinants of resistance and susceptibility in a target gene approach // The CRyPTIC Consortium. Nature Communications. 2024, Vol. 15, No. 1, pp. 1–13. doi: https://doi.org/10.1038/s41467-023-44325-5.

37. Kadura S., King N., Nakhoul M., Zhu H., Theron G., Köser C.U., Farhat M. Systematic review of mutations associated with resistance to the new and repurposed M. tuberculosisdrugs bedaquiline, clofazimine, linezolid, delamanid and pretomanid. Systematic review. Journal Antimicrobial Chemotherapy, 2020, Vol. 75, pp. 2031–2043. doi: https://doi.org/10.1093/jac/dkaa136.

38. Abraham A. O., Nasiru A. U., Abdulazeez A. K., Seun O.O. and Ogonna D. W. Mechanism of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. American Journal of Biomedical Science & Research, 2020, Vol. 7, No. 5, pp. 378–383. MS.ID.001181. doi: http://doi.org/10.34297/AJBSR.2020.07.001181.

39. Palomino J. C., Martin A. Drug Resistance Mechanisms in M. tuberculosis. Antibiotics. 2014, No. 3, pp. 317–340. doi: https://doi.org/10.3390/antibiotics3030317. www.mdpi.com/journal/antibiotics.

40. Sajduda A., Brzostek A., Popławska M., Augustynowicz-Kopec E., Zwolska Z., Niemann S., Dziadek J., Hillemann D. Molecular characterization of rifampin- and isoniazid-resistant M. tuberculosis strains isolated in Poland. Journal of clinical microbiology, 2004, Vol. 42, No. 6, pp. 2425–2431 doi: https://journals.asm.org/journal/jcm.

41. Сергейчик Д. В. Устойчивость M. tuberculosis к противотуберкулезным лекарственным средствам, актуальность их разработки и применения // сборник материалов 70-й Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы современной медицины и фармации – 2016». 2016. с. 866–870

42. Ибраева А. Р., Ахметова А. Ж., Кожамкулов У. А., Бисмилда В. Л., Аленова А. Х., Чингисова Л. Т., Абилдаев А. Ш., Раманкулов Е. М. Генотипирование и определение лекарственной устойчивости клинических изолятов M. tuberculosis из различных областей Казахстана на основе ДНК-секвенирования и MIRU-VNTR анализа // Биотехнология. Теория и практика. 2012. № 2. с. 71–77

43. Исакова Ж. Т. Мутации в генах rpoB, katG, inhA и ahpC в штаммах М. tuberculosis, циркулирующих в Кыргызской Республике // Сибирский медицинский журнал. 2008. Bып. 2, No. 3. C. 89–91

44. Chikaonda T., Ketseoglou I., Nguluwe N., et al. Molecular characterisation of rifampicin resistant M. tuberculosis strains from Malawi. African Journal of Laboratory Medicine, 2017, Vol. 6, No. 2, pp. 463. doi: https://doi.org/10.4102/ajlm.v6i2.463.

45. Campbell P. J., Morlock G. P., Sikes R. D., Dalton T. L., Metchock B., Starks A. M., Hooks D. P., Cowan L. S., Plikaytis B. B., Posey J. E. Molecular detection of mutations associated with first- and second-line drug resistance compared with conventional drug susceptibility testing of M. tuberculosis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2011, Vol. 55, No. 5, pp. 2032–2041. doi: 10.1128/aac.01550-10.

46. Costa E. R. D., Ribeiro M. O., Silva M. S. N., Arnold L. S., Rostirolla D. S., Cafrune P. I., Espinoza R. C., Palaci M., Telles M. A., Ritacco V., Suffys P. N., Lopes M. L., Campelo C. L., Miranda S. S., Kremer K., Almeida da Silva P. E., Fonseca L. de S., Ho J. L., Kritski A. L., Rossetti M. L. R. Correlations of mutations in katG, oxyR-ahpC and inhA genes and in vitro susceptibility in M. tuberculosis clinical strains segregated by spoligotype families from tuberculosis prevalent countries in South America. BMC Microbiology, 2009, No. 9, pp. 39. doi: 10.1186/1471-2180-9-39.

47. Prim R. I., Schörner M. A., Senna S. G., Nogueira C. L., Figueiredo A. C. C., de Oliveira J. G., Rovaris D. B., Bazzo M. L. Molecular profiling of drug resistant isolates of M. tuberculosis in the state of Santa Catarina, southern Brazil. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro. 2015, Vol. 110, No. 5, pp. 618–623.

48. Maqusood M., Farooq U., Nudrat S. Molecular detection of rifampicin and isoniazid resistant M. tuberculosis and their associated mutation pattern from smear positive sputum samples from a tertiary care centre of west U.P. Asian Journal of Medical Research. 2019, Vol. 8, Issue 2, pp. 5–8. doi: 10.21276/ajmr.2019.8.2.PM2.

49. Mesfin E.A., Merker M., Beyene D., Tesfaye A., Shuaib Y. A., Addise D. et al. Prediction of drug resistance by Sanger sequencing of M. tuberculosis complex strains isolated from multidrug resistant tuberculosis suspect patients in Ethiopia. PLoS ONE. 2022, Vol. 17, No. 8, pp. 17. doi: 10.1371/journal.pone.0271508.

50. Краснова М. А., Белиловский Е. М., Борисов С. Е., Хахалина А. А., Михайлова Ю. Д., Носова Е. Ю. Мутации генов и лекарственная устойчивость M. tuberculosis у пациентов, находящихся под наблюдением в городе Москве // Туберкулез и болезни легких. 2019. T. 97, No. 12, C. 34–44

51. Toungoussova O. S., Caugant D. A., Sandven P., Mariandyshev A. O., Bjune G. Impact of drug resistance on fitness of M. tuberculosis strains of the W-Beijing genotype. FEMS Immunology and Medical Microbiology, 2004, No. 42, pp. 281–290.

52. Умпелева Т. В., Белоусова К. В., Голубева Л. А., Ботева Т. Ю., Еремеева Н. И., Вахрушева Д. В. Генетическое разнообразие M. tuberculosis в Ямало-Ненецком автономном округе// Туберкулез и болезни легких. 2019. T. 97, № 6. C. 69

53. Jaiswal I., Jain A., Singh P., Verma S. K., Prakash S., Dixit P., Suryakant, Singh M. Mutations in katG and inhA genes of isoniazid-resistant and -sensitive clinical isolates of M. tuberculosis from cases of pulmonary tuberculosis and their association with minimum inhibitory concentration of isoniazid. Сlinical epidemiology and global health, 2017, No. 5, pp. 143–147.

54. Liguo L., Fengting J., Lihong C., Bing Z., Jie D., Lilian S., Yafang Z., Bo L., Yang Z., Jian Y., Yanlin Z., Qi J. & Xiaobing Z. The impact of combined gene mutations in inhA and ahpC genes on high levels of isoniazid resistance amongst kat G non-315 in multidrug-resistant tuberculosis isolates from China. Emerging Microbes & Infections. 2018, Vol. 183, No. 7, pp. 1–10. doi: 10.1038/s41426-018-0184-0.

55. Перетокина И. В., Крылова Л. Ю., Фрейман Г.Е., Носкова Е. Ю., Зименков Д. В. Изучение мутаций в генах mmpR и atpE, ассоциированных с развитием устойчивости к M. tuberculosis к бедаквилину // Туберкулез и социально значимые заболевания. 2024. T. 12, № 1. C. 4–8

56. Andries K., Villellas C., Coeck N., Thys K., Gevers T., Vranckx L., Lounis N., de Jong B. C., Koul A. Acquired resistance of M. tuberculosis to bedaquiline. PLoS ONE, 2014, Vol. 9, Issue 7, pp. 11. doi: 10.1371/journal.pone.0102135.

57. Mokrousov I., Akhmedova G., Molchanov V., Fundovnaya E., Kozlova E., Ostankova Y., Semenov A., Maslennikova N., Leontev D., Zhuravlev V., Turkin E., Vyazovaya A. Frequent acquisition of bedaquiline resistance by epidemic extensively drug-resistant M. tuberculosis strains in Russia during long-term treatment. Clinical Microbiology and Infection, 2021, Vol. 27, pp. 478–480. doi: 10.1016/j.cmi.2020.08.030.

58. Heyckendorf J., Andres S., Köser C. U., Olaru I. D., Schön T., Sturegård E., Beckert P., Schleusener V., Kohl T. A., Hillemann D., Moradigaravand D., Parkhill J., Peacock S. J., Niemann S., Lange C., Merker M. What is resistance? Impact of phenotypic versus molecular drug resistance testing on therapy for multiand extensively drug-resistant tuberculosis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2018, Vol. 62, Issue 2, pp. 12. doi: 10.1128/AAC.01550-17.

59. Мартинович В. В. Современные возможности лечения туберкулеза со множественной лекарственной устойчивостью микобактерий // Сборник материалов LXXIII Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы современной медицины и фармации». Минск. 2019. с. 167–171

60. Sandgren A., Strong M., Muthukrishnan P., Weiner B. K., Church G. M., Murray M. B. Tuberculosis Drug Resistance Mutation Database. PLoS Med, 2009, Vol. 6, Issue 2, pp. 0132–0136. doi: 10.1371/journal.pmed.1000002.

61. Sinkov V. V, Kondratov I. G., Ogarkov O. V., Zhdanova S. N., Sokolnikova N. A., Khromova P. A., Orlova E. A., Rychkova L. V., Kolesnikova L. I. Online service with automated M. tuberculosis. interpretation of sequencing data and prediction of Pyrazinamide resistance in Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2023, Vol. 174, No. 5, pp. 623–627. doi: 10.1007/s10517-023-05758-6.