Изменение состава кишечной микробиоты у пациентов с хроническим гепатитом C, неалкогольной жировой болезнью печени на различных стадиях заболеваний печени

ВВЕДЕНИЕ. Микробиота кишечника человека представляет собой совокупность микроорганизмов, находящихся в симбиозе с организмом хозяина. Преобладание бактерий типов Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria является характерной чертой кишечной микробиоты человека. Однако состав кишечной микробиоты (КМ) подвержен изменению под влиянием ряда факторов. Доказано влияние оси «кишечник–печень» на патогенез многих хронических заболеваний печени различной этиологии как инфекционной, так и метаболической. Вместе с тем в проанализированной литературе данные о взаимосвязи характера изменений КМ и стадии поражения печени весьма противоречивы.

ЦЕЛЬ. Обновление и систематизация представлений о характере изменений состава кишечной микробиоты при хроническом гепатите С (ХГС) и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) на различных стадиях заболевания.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Проведен анализ научной литературы, посвященной изменениям КМ при хронических заболеваниях печени с учетом их этиологии и стадии заболевания, в частности при хроническом вирусном гепатите С и НАЖБП. Поиск проводился в базах данных PubMed, Google Scholar, eLIBRARY за 2000–2023 гг. по ключевым словам: кишечная микробиота; микробиота при гепатите С; микробиота при НАЖБП; микробиота при фиброзе печени; прогрессирование фиброза печени. Было проанализировано 60 научных статей, отобрано 42 источника, из которых более 60 % изданы в течение последних пяти лет.

РЕЗУЛЬТАТЫ. В обзоре представлены результаты оригинальных исследований, описывающих основные таксономические различия между микробиомами здоровых людей и пациентов с ХГС, осложненных формированием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Так, у пациентов с вирусным циррозом печени отмечено обеднение кишечных комменсалов Lachnospiraceae и Ruminococcaceae и значительное обогащение Streptococcaceae, Lactobacillaceae и Enterobacteriaceae.

У пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) и F > II выявлено обогащение КМ Рhylum Bacteroides и Proteobacteria, Families Lachnospiraceae и Enterobacteriaceae, Genera Blautia и Escherichia при одновременном снижении Prevotella.

ОБСУЖДЕНИЕ. Анализ таксономических единиц КМ в описанных ранее исследованиях не выявил значимых различий в зависимости от этиологии основного заболевания. Однако при ХГС отмечалось снижение представителя phylum Firmicutes - Ruminococcaceae в отличие от НАЖБП. Более четкая связь прослеживается в изменении кишечной микробиоты при F(III–IV) независимо от этиологии. Так, при продвинутом фиброзе печени и циррозе печени (ЦП) как ХГС, так и НАЖБП этиологии описано обогащение КМ за счет увеличения phylum Proteobacteria, в частности рода Escherichia и phylum Firmicutes (Blautia, Veillonellaceae). В проанализированных исследованиях при F(III-IV) отмечается обогащение микробиоты благодаря увеличению phylum Bacteroidetes. Относительно рода Prevotella обнаружены противоречивые результаты. Кроме того, приводятся неоднозначные данные относительно родов Lactobacillus, Ruminococcaceae и Bifidobacteria.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: По результатам проведенного анализа литературы были получены противоречивые данные о составе КМ у пациентов с ХГС и НАЖБП. Возможно, это обусловлено величиной выборок, неоднородностью исходных данных при отборе в исследование пациентов. Прослеживается связь между составом микробиоты и персистирующим воспалительным процессом, выраженным фиброзом печени. КМ отражает не только функциональные нарушения при хронических заболеваниях печени различной этиологии, но и может служить диагностическим индикатором их прогрессирования.

морская медицина, кишечная микробиота, микробиом, хронический гепатит С, неалкогольная жировая болезнь печени, НАЖБП, фиброз печени, цирроз печени, микробиота при гепатите С, микробиота при НАЖБП, микробиота при фиброзе печени

1. Milosevic I., Vujovic A., Barac A. Gut-Liver Axis, Gut Microbiota, and Its Modulation in the Management of Liver Diseases: A Review of the Literature. Int. J. Mol. Sci., 2019, Vol. 20, pp. 395. doi: 10.3390/ijms20020395.

2. Bajaj J.S., Heuman D. M., Hylemon P. B., et al. Altered profile of human gut microbiome is associated with cirrhosis and its complications. J. Hepatol., 2014, Vol. 60, N 5. pp. 940–947. doi: 10.1016/j.jhep.2013.12.019.

3. Венцловайте Н.Д., Горячева Л.Г., Гончар Н.В., Грешнякова В.А., Ефремова Н.А. Патогенетическая связь между состоянием микробиоты кишечника и заболеваниями печени // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 2. С. 97–105. doi: 10.33029/2305-3496-2022-11-2-97-105. [Venclovayte N.D., Goryacheva L.G., Gonchar N.V., Greshnyakova V.A., Efremova N.A. Pathogenetic relationship between the state of the intestinal microbiota and liver diseases. Infectious diseases: news, opinions, training, 2022, Vol. 11, No. 2, pp. 97–105 (In Russ.)].

4. Tap J., Mondot S., Levenez F., et al. Towards the human intestinal microbiota phylogenetic core. Environ. Microbiol. 2009, 11, pp. 2574–2584. doi: 10.1111/j.1462-2920.2009.01982.x.

5. Arumugam M., et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature. 2011; Vol.7346, No. 473, pp. 174-180. doi: 10.1038/nature09944.

6. Tyakht A., Kostryukova E., Popenko A., et al. Human gut microbiota community structures in urban and rural populations in Russia. Nat Commun, 2013, No. 4, pp. 2469. doi: 10.1038/ncomms3469.

7. Saeed N.K., Al-Beltagi M., Bediwy A.S. Gut microbiota in various childhood disorders: Implication and indications. World J Gastroenterol, 2022, Vol. 28, No. 18, 1875–1901. doi: 10.3748/wjg.v28.i18.1875.

8. Yatsunenko T., Rey F.E., Manary M.J. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature. 2012, Vol. 7402, No. 486, 222-227. doi: 10.1038/nature11053.

9. Albillos A., de Gottardi A., Rescigno M. The gut-liver axis in liver disease: Pathophysiological basis for therapy. J Hepatol. 2020, Vol. 72, No. 3, 558–577. doi: 10.1016/j.jhep.2019.10.003.

10. Tilg H., Adolph T.E., Trauner M. Gut-liver axis: Pathophysiological concepts and clinical implications. Cell Metab. 2022, Vol. 34, No. 11, pp. 1700–1718. doi: 10.1016/j.cmet.2022.09.017.

11. Yiu J.H., Dorweiler B., Woo C.W. Interaction between gut microbiota and toll-like receptor: From immunity to metabolism. J. Mol. Med. 2017, No. 95, pp. 13–20. Munteanu D., Negru A., Radulescu M. Evaluation of bacterial translocation in patients with chronic HCV infection. Rom. J. Intern. Med., 2014, Vol. 52, pp. 91–96. doi: 10.1007/s00109-016-1474-4.

12. Suk K.T., Kim D.J. Gut microbiota: Novel therapeutic target for nonalcoholic fatty liver disease. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019, No. 13, pp. 193–204. doi: 10.1080/17474124.2019.1569513.

13. Ebrahimzadeh L. H., Ghotaslou R., Samadi Kafil H. Non-alcoholic fatty liver diseases: from role of gut microbiota to microbial-based therapies. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020, Vol. 39, No. 4, 613–627. doi: 10.1007/s10096-019-03746-1.

14. Yang R., Xu Y., Dai Z.The Immunologic Role of Gut Microbiota in Patients with Chronic HBV Infection. J. Immunol. Res., 2018, Vol. 2018, pp. 2361963. doi: 10.1155/2018/2361963.

15. Aly A.M., Adel A., El-Gendy A.O. Gut microbiome alterations in patients with stage 4 hepatitis C. Gut Pathog., 2016, No. 8, pp. 42. doi: 10.1186/s13099-016-0124-2.

16. Heidrich B., Vital M., Plumeier I., et al. Intestinal microbiota in patients with chronic hepatitis C with and without cirrhosis compared with healthy controls. Liver Int. 2018, Vol. 38, pp. 50–58.

17. Inoue T., Nakayama J., Moriya K., Kawaratani H. et al. Gut Dysbiosis associated with hepatitis C virus infection. Clin. Infect. Dis. 2018; No. 67, pp. 869–877. doi: 10.1093/cid/ciy205. doi: 10.1111/liv.13485.

18. Ullah N., Kakakhel M.A., Khan I. et al. Structural and compositional segregation of the gut microbiota in HCV and liver cirrhotic patients: A clinical pilot study. Microb Pathog., 2022, No. 171, pp. 105739. doi: 10.1016/j.micpath.2022.105739.

19. Zhiming L., Ming N., Haiyang Yu. Gut Microbiota and Liver Fibrosis: One Potential Biomarker for Predict Liver Fibrosis. Bio Med Research International, vol. 2020. doi: 10.1155/2020/3905130.

20. Boursier J., Mueller O., Barret M. The severity of nonalcoholic fatty liver disease is associated with gut dysbiosis and shift in the metabolic function of the gut microbiota. Hepatology., 2016, Vol. 63, No. 3, pp. 764–775. doi: 10.1002/hep.28356.

21. Shen F., Zheng R.D., Sun X.Q. Gut microbiota dysbiosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Hepatobiliary Pancreat Dis Int., 2017, Vol. 16, No. 4, pp. 375–381. doi: 10.1016/S1499-3872(17)60019-5.

22. Loomba R., Seguritan V., Li W. Gut Microbiome-Based Metagenomic Signature for Non-invasive Detection of Advanced Fibrosis in Human Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Cell Metab., 2017, Vol. 25, No. 5, 1054–1062. e5. doi: 10.1016/j.cmet.2017.04.001.

23. Sharpton S.R., Podlaha O., Chuang J.C. Changes in the gut microbiome associated with liver stiffness improvement in nonalcoholic steatohepatitis. Therap Adv Gastroenterol., 2022, No. 15, 17562848221098243. doi: 10.1177/17562848221098243.

24. Schwimmer J.B., Johnson J.S., Angeles J.E. et al. Microbiome Signatures Associated With Steatohepatitis and Moderate to Severe Fibrosis in Children With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology, 2019, Vol. 157, No. 4, 1109–1122. doi: 10.1053/j.gastro.2019.06.028.

25. Marascio N, De Caro C, Quirino A. The Role of the Microbiota Gut-Liver Axis during HCV Chronic Infection: A Schematic Overview. J Clin Med., 2022, Vol. 19, No. 11, pp. 5936. doi: 10.3390/jcm11195936.

26. Preveden T., Scarpellini E., Milic N., Luzza F., Abenavoli L. Gut microbiota changes and chronic hepatitis C virus infection. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol., 2017, No. 11, pp. 813–819. doi: 10.1080/17474124.2017.1343663.

27. El-Mowafy M, Elgaml A, El-Mesery M. Changes of Gut-Microbiota-Liver Axis in Hepatitis C Virus Infection. Biology (Basel)., 2021, Vol. 10, No. 1, pp. 55. doi: 10.3390/biology10010055.

28. Lim T.R., Hazlehurst J.M., Oprescu A.I., Armstrong M.J., Abdullah S.F., Davies N.P., Flintham R., Balfe P., Mutimer D.J., McKeating J.A., Tomlinson J.W. Hepatitis C virus infection is associated with hepatic and adipose tissue insulin resistance that improves after viral cure. Clin Endocrinol (Oxf)., 2019, Vol. 90, No. 3, 440–448. doi: 10.1111/cen.13924.

29. Wang C.C., Cheng P.N., Kao J.H. Systematic review: chronic viral hepatitis and metabolic derangement. Aliment Pharmacol Ther., 2020, Vol. 51, No. 2, pp. 216–230. doi: 10.1111/apt.15575

30. Adinolfi LE, Rinaldi L, Guerrera B. NAFLD and NASH in HCV Infection: Prevalence and Significance in Hepatic and Extrahepatic Manifestations. Int J Mol Sci., 2016, Vol. 17, No. 6, pp. 803. doi: 10.3390/ijms17060803.

31. Chen D., Le T.H., Shahidipour H. The Role of Gut-Derived Microbial Antigens on Liver Fibrosis Initiation and Progression. Cells, 2019, No. 8, pp. 1324. doi: 10.3390/cells8111324.

32. Vajro P., Paolella G., Fasano A. Microbiota and Gut–Liver Axis: Their Influences on Obesity and Obesity-Related Liver Disease. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 2013, Vol. 56, No. 5, pp. 461–468. doi: 10.1097/MPG.0b013e318284abb5.

33. Zhu L., Baker S.S., Gill C., Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients: a connection between endogenous alcohol and NASH. Hepatology, 2013, Vol. 57, No. 2, pp. 601-609. doi: 10.1002/hep.26093.

34. Michail S., Lin M., Frey M.R. Altered gut microbial energy and metabolism in children with non-alcoholic fatty liver disease. FEMS Microbiol Ecol., 2015, Vol. 91, No. 2, pp. 1–9. doi: 10.1093/femsec/fiu002.

35. Cope K., Risby T., Diehl A.M. Increased gastrointestinal ethanol production in obese mice: implications for fatty liver disease pathogenesis. Gastroenterology, 2000, Vol. 119, No. 5, 1340–1347. doi: 10.1053/gast.2000.19267.

36. Raman M., Ahmed I., Gillevet P.M. Fecal microbiome and volatile organic compound metabolome in obese humans with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol., 2013, Vol. 11, No. 7, pp. 868-875.e1-3. doi: 10.1016/j.cgh.2013.02.015.

37. Del Chierico F., Nobili V., Vernocchi P. Gut microbiota profiling of pediatric nonalcoholic fatty liver disease and obese patients unveiled by an integrated meta-omics-based approach. Hepatology., 2017, Vol. 65, No. 2, pp. 451–464. doi: 10.1002/hep.28572.

38. Yuan J., Chen C., Cui J., et al. Fatty Liver Disease Caused by High-Alcohol-Producing Klebsiella pneumoniae. Cell Metab., 2019, Vol. 30, No. 4, pp. 675–688.e7. doi: 10.1016/j.cmet.2019.08.018.

39. Zhu L., Baker R.D., Baker S.S. Gut microbiome and nonalcoholic fatty liver diseases. Pediatr Res., 2015, Vol. 77, No. 1–2, pp. 245–251. doi: 10.1038/pr.2014.157.

40. Iogna Prat L., Tsochatzis E.A. Pediatric NAFLD: lessons from the gut. Hepatobiliary Surg Nutr., 2020, Vol. 9, No. 4, pp. 534–536. doi: 10.21037/hbsn.2020.01.06.

41. Bastian W.P., Hasan I., Lesmana C.R.A. Gut Microbiota Profiles in Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Its Possible Impact on Disease Progression Evaluated with Transient Elastography: Lesson Learnt from 60 Cases. Case Rep Gastroenterol. 2019, Vol. 13, No. 1, 125–133. doi: 10.1159/000498946.