seamedМорская медицинаMarine Medicine2413-57472587-7828Research Institute of Industrial and Maritime Medicine of the Federal Medical and Biological Agency10.22328/2413-5747-2025-11-1-7-26PKFIDRseamed-797Research ArticleОбзорыReviewТаргетное секвенирование генов лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosisTargeted sequencing of drug resistance genes Mycobacterium tuberculosishttps://orcid.org/0009-0005-5096-112XКовровИгорь КонстантиновичKovrovIgor K.

врач-бактериолог, лаборант-исследователь Центральной научно-исследовательской лаборатории

Архангельск

Bacteriologist, Laboratory Researcher at the Central Research Laboratory

Arkhangelsk

ingmar-kov@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1684-6636ПоповаЮлия АлексеевнаPopovaYuliya A.

аспирант кафедры фтизиопульмонологии

Архангельск

Postgraduate Student of the Department of Phthisiopulmonology

Arkhangelsk

yuliapopova0422@yandex.ruhttps://orcid.org/0009-0003-7897-0680ПоповаИрина АлексеевнаPopovaIrina A.

студент факультета медико-профилактического дела и медицинской биохимии

Архангельск

Student of the Faculty of Medical Biochemistry

Arkhangelsk

popova.irina.2754@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1542-6958НикишоваЕлена ИльиничнаNikishovaElena I.

доктор медицинских наук, профессор кафедры фтизиопульмонологии

Архангельск

Dr. of Sci. (Med.), Professor of the Department of Phthisiopulmonology

Arkhangelsk

e.i.nikishova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8485-5625МарьяндышевАндрей ОлеговичMariandyshevAndrei O.

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий кафедрой фтизиопульмонологии

Архангельск

Dr. of Sci. (Med.), Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Head of the Department of Phthisiopulmonology

Arkhangelsk

maryandyshev@mail.ruСеверный государственный медицинский университетРоссияNorthern State Medical UniversityRussian FederationСеверный государственный медицинский университет; Северный арктический федеральный университетРоссияNorthern State Medical University; Northern Arctic Federal UniversityRussian Federation202503052025111726Copyright © Ковров И.К., Попова Ю.А., Попова И.А., Никишова Е.И., Марьяндышев А.О., 20252025Ковров И.К., Попова Ю.А., Попова И.А., Никишова Е.И., Марьяндышев А.О.Kovrov I.K., Popova Y.A., Popova I.A., Nikishova E.I., Mariandyshev A.O.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://seamed.elpub.ru/jour/article/view/797ВВЕДЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ. Лекарственно-устойчивые формы туберкулеза и их распространение являются актуальной проблемой современной медицины. Генетические механизмы возникновения лекарственной устойчивости – ключ к пониманию возможностей методов диагностики резистентного к терапии туберкулеза. В настоящее время определяются как фенотипические признаки устойчивости возбудителя к противотуберкулезным препаратам, так и генетические маркеры резистентности. Широкий спектр тематических публикаций и исследований, посвященных мутациям генов, связан с резистентностью к противотуберкулезным препаратам.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Провести анализ наиболее эффективных молекулярно-биологических технологий и методов, позволяющих определить устойчивость возбудителя туберкулеза к препаратам, рекомендованным Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в режимах лечения. Представить наибольшие частоты отдельных мутаций, ассоциированных с генами антибиотикорезистентности, формирующих значимый уровень устойчивости к противотуберкулезным препаратам. Рассмотреть спектр мутаций генов лекарственной устойчивости, обеспечивающих наибольший вклад в ее формирование.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Использованы материалы отечественных и зарубежных авторов, рекомендации ВОЗ, связанные с тематикой распространенности и оценки значения мутаций отдельных генов антибиотикорезистентности в разных странах и регионах. Проанализированы периодические литературные источники из международных и российских свободных баз данных: PubMed, сайт ВОЗ (https://www.who.int), международная база данных туберкулеза – Tuberculosis Drug Resistance Mutation Database (TBDReaMDB). (http://www.tbdreamdb.com), MDPI, eLIBRARY, КиберЛенинка, а также выборка статей по ключевым словам за 20 лет (с 2004 по 2024 г.).

РЕЗУЛЬТАТЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ. Представлены наиболее эффективные молекулярно-биологические технологии, дающие возможность определить мутации в генах лекарственной устойчивости. Таргетное секвенирование позволяет при целевом выборе праймеров к фрагментам генов, связанных с лекарственной устойчивостью, получить результаты, необходимые для оценки уровня резистентности микобактерий к основным препаратам, входящим в схему лечения. Систематизированы наиболее частые локализации мутаций в генах Mycobacterium tuberculosis, ассоциированные со значимыми уровнями лекарственной устойчивости.

ОБСУЖДЕНИЕ

ОБСУЖДЕНИЕ. Распространенность лекарственно-устойчивых штаммов варьирует в странах и регионах и может быть сопоставлена только с использованием надежного и верифицируемого генетического метода. Целевое секвенирование является методом эффективного надзора за лекарственно-устойчивым туберкулезом, а для валидации этой информации используют фенотипическое исследование в системе Bactec MGIT. Результаты распространенности однонуклеотидных полиморфизмов, полученные с помощью методов секвенирования, должны дополнять и уточнять данные, выявленные с помощью метода ПЦР. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Таргетное секвенирование генов лекарственной устойчивости по Сенгеру занимает достойное место в ряду других молекулярно-генетических методов исследования туберкулеза. Особую роль целевое секвенирование имеет при анализе генов, ассоциированных с лекарственной устойчивостью к давно используемым препаратам 1-го ряда при нетипичных локализациях мутаций; оно также является единственным методом для исследования генов, связанных с резистентностью к новым и разрабатываемым препаратам. Для результативности сенгеровского секвенирования ключевую роль играет адекватный выбор наборов ряда праймеров к участкам генов лекарственной устойчивости, кодирующим критические для правильного формирования глобулярной структуры положения полипептидной цепи в ферментных комплексах M. tuberculosis.

INTRODUCTION

INTRODUCTION. Drug-resistant forms of tuberculosis and their prevalence are an urgent problem of modern medicine. Genetic mechanisms of drug resistance are the key to understanding the possibilities of diagnostic methods for therapy-resistant tuberculosis. Currently, both phenotypic signs of pathogen resistance to TB drugs and genetic markers of resistance are being identified. A wide range of thematic publications and studies on gene mutations is associated with resistance to TB drugs. OBJECTIVE. Analyze the most effective molecular biological technologies and methods allowing to determine resistance of the tuberculosis pathogen to drugs recommended by the World Health Organization (WHO) in treatment regimens. To present the highest incidence of individual mutations associated with antibiotic resistance genes, which form a significant level of resistance to antituberculosis drugs. Consider the spectrum of mutations of drug resistance genes that provide the greatest contribution to its formation.

MATERIALS AND METHODS

MATERIALS AND METHODS. Materials of Russian and foreign authors, WHO recommendations related to the prevalence and assessment of the significance of mutations of individual antibiotic resistance genes in different countries and regions were used. Periodical literature sources from international and Russian free databases were analyzed: PubMed, WHO website (https://www.who.int), international tuberculosis database - Tuberculosis Drug Resistance Mutation Database (TBDReaMDB). (http://www.tbdreamdb.com), MDPI, eLIBRARY, CyberLeninka, and a sample of articles by keywords for 20 years (from 2004 to 2024).

RESULTS

RESULTS. The most effective molecular biological technologies that enable the detection of mutations in drug resistance genes are presented. Targeted sequencing allows the targeted selection of primers to fragments of genes associated with drug resistance to obtain the results necessary to assess the level of resistance of mycobacteria to the main drugs included in the treatment regimen. The most frequent localizations of mutations in Mycobacterium tuberculosis genes associated with significant levels of drug resistance have been systematized. DISCUSSION. The prevalence of drug-resistant strains varies across countries and regions and can only be compared using a reliable and verifiable genetic method. Targeted sequencing is a method for effective surveillance of drug-resistant TB, and phenotypic testing in the Bactec MGIT system is used to validate this information. Results of the prevalence of single nucleotide polymorphisms obtained by sequencing methods should complement and clarify the data detected by PCR methods.

CONCLUSION

CONCLUSION. Targeted Sanger sequencing of drug resistance genes occupies a worthy place among other molecular genetic methods of tuberculosis research. Targeted sequencing has a special role in the analysis of genes associated with drug resistance to long-standing first-line drugs with atypical localization of mutations; it is also the only method for the study of genes associated with resistance to new and emerging drugs. Adequate selection of primer sets for the regions of drug resistance genes encoding polypeptide chain positions in M. tuberculosis enzyme complexes that are critical for the correct formation of the globular structure plays a key role in the efficiency of Sanger sequencing.

морская медициналекарственная устойчивость микобактерий туберкулезагеныассоциированные с лекарственной устойчивостьютаргетное секвенированиесенгеровское секвенированиеточечная мутацияmarine medicinedrug resistance in Mycobacterium tuberculosisdrug resistance associated genestarget sequencingSanger sequencingpoint mutationфинансирование подготовки обзора литературы осуществлялась в рамках государственного задания «Использование результатов молекулярно-эпидемиологических исследований и новых лекарственных средств, режимов в ликвидации туберкулеза в Архангельской области и Ненецком автономном округе» Министерства Здравоохранения Российской Федерации, №056-03-2024-072 от 24.01.2024.funding for the preparation of the literature review was carried out within the framework of the state assignment “Use of the results of molecular epidemiological studies and new drugs, regimens in the elimination of tuberculosis in the Arkhangelsk region and the Nenets Autonomous Okrug”, №056-03-2024-072 от 24.01.2024ReferencesАндреевская С. Н., Смирнова Т. Г., Ларионова Е. Е., Андриевская И. Ю., Севастьянова Э. В., Черноусова Л. Н., Эргешов А. Э. Мутации в геноме Mycobacterium tuberculosis, ассоциированные с генотипической МЛУ: доминирующие варианты в современной (2011-2018 гг.) популяции Российских штаммов и метаанализ мировых данных // Уральский медицинский журнал. 2018. № 08 (163). С. 5–9Andreevskaya S. N., Smirnova T. G., Larionova E. E., Andrievskaya I. Yu., Sevastyanova E. V., Chernousova L. N., Ergeshov A. E. Mutations in the M. tuberculosis genome associated with genotypic MDR: dominant variants in the modern (2011–2018) population of Russian strains and meta-analysis of global data. The Ural medical journal, 2018, No. 08 (163), pp. 5–9 (In Russ.)Журавлев В. Ю., Арчакова Л. И., Маничева О. А., Виноградова Т. И., Елькин А. В., Левашев Ю. Н. Молекулярно-генетические методы в диагностике и терапии туберкулеза легких // Методы диагностики и технологии. 2009. Т. XXVI, № 5. с. 100–105Zhuravlev V. Yu., Archakova L. I., Manicheva O. A., Vinogradova T. I., Elkin A. V., Levashev Yu. N. Molecular and genetic methods in diagnostics and therapy of tuberculosis of lungs. Methods of diagnostics and technology, 2009, Vol. XXVI, No. 5, pp. 100–105 (In Russ.)Хромова П. А., Огарков О. Б., Жданова С. Н., Синьков В. В., Моисеева Е. Я., Цыренова Т. А., Кощеев М. Е., Зоркальцева Е. Ю., Савилов Е. Д. Выявление высокотрансмиссивных генотипов возбудителя в клиническом материале для прогноза неблагоприятного течения туберкулеза // Клиническая лабораторная диагностика. 2017. T. 62, № 10. C. 622–627Khromova P. A., Ogarkov O. B., Zhdanova S. N., Sinkov V. V., Moiseyeva E. Ya, Tsyrenova T. A., Koshcheev M. E., Zorkaltseva E. Yu., Savilov E. D. Identification of highly transmissible genotypes of the pathogen in clinical material for the prognosis of an unfavorable course of tuberculosis. Clinical laboratory diagnostics, 2017, Vol. 62, No. 10, pp. 622–627 (In Russ.) doi: https://dx.doi.org/10.18821/0869-2084-2017-62-10-622-627.Бурмистрова И. А., Самойлова А. Г., Тюлькова Т. Е., Ваниев Э. В., Баласанянц Г. С., Васильева И.А. Лекарственная устойчивость M. tuberculosis (исторические аспекты, современный уровень знаний) // Туберкулез и болезни легких. 2020. Т. 98, № 1. C. 54–61Burmistrova I. A., Samoylova A. G., Tyulkova T. E., Vaniev E. V., Balasanyants G. S., Vasilyeva I. A. Drug resistance of M. tuberculosis (historical aspects, current level of knowledge). Tuberculosis and Lung Diseases, 2020, Vol. 98, No. 1, pp. 54–61 (In Russ.) doi: http://doi.org/10.21292/2075-1230-2020-98-1-54-61.Кожaмкулов У. A., Кaиров У. Е., Рaхимовa С. Е., Ережепов Д. A., Aхметовa A. Ж., Молкенов A. Б., Утюбaев A., Aкильжaновa A. Р. Идентификaция генетических мaркеров лекaрственной устойчивости нa основе полных геномов клинических изолятов M. tuberculosis // KzNaU Bulletin. Biology series. 2016. № 2 (67). C. 95–103Kozhamkulov U. A., Kairov C. U., Rakhimova S. E., Erezhepov D. A., Akhmetova A. Z., Molkenov A. B., Utyubayev A., Akilzhanova A. R. Identification of genetic of drug resistance based on complete genomes of clinical isolates of M. tuberculosis. KzNaU Bulletin. Biology series, 2016, No. 2 (67), pp. 95–103 (In Russ.)Салина Т. Ю., Морозова Т. И. Распространенность и спектр мутаций в генах, ассоциированных с лекарственной устойчивостью M. tuberculosis к Иониазиду и Рифампицину, у пациентов с разными клиническими проявлениями туберкулеза // Туберкулез и болезни легких. 2023. Т. 101, № 1. C. 28–33Salina T. Yu., Morozova T. I. Prevalence and Patterns of Gene Mutations Associated with M. tuberculosis Resistance to Isoniazid and Rifampicin in Patients with Different Clinical Manifestations of Tuberculosis. Tuberculosis and Lung Diseases, 2023, Vol. 101, № 1, pp. 28–33 (In Russ.) doi: http://doi.org/10.58838/2075-1230-2023-101-1-28-33.Салина Т. Ю., Морозова Т. И. Распространенность мутаций в генах микобактерий туберкулеза, кодирующих лекарственную устойчивость к изониазиду и рифампицину, у больных туберкулезом в разных возрастных группах // Туберкулез и болезни легких. 2019. Т. 97, № 4. с. 12–18Salina T. Yu., Morozova T. I. Prevalence of mutations in M. tuberculosis genes coding resistance to isoniazid and rifampicin in tuberculosis patients from different age groups. Tuberculosis and Lung Diseases, 2019, Vol. 97, No. 4, pp. 12–18 (In Russ.) doi: http://doi.org/10.21292/2075-1230-2019-97-4-12-18.Abubakar I., Zignol M., Falzon D., Raviglione M., Ditiu L., Masham S., Adetifa I., Ford N., Cox H., Lawn S. D, Marais B. J., McHugh T. D., Mwaba P., Bates M., Lipman M., Zijenah L., Logan S., McNerney R., Zumla A., Sarda K., Nahid P., Hoelscher M., Pletschette M., Memish Z. A., Kim P., Hafner R., Cole S., Migliori G. B., Maeurer M., Schito M., Zumla A. Drug-resistant tuberculosis: time for visionary political leadership. Lancet Infectious Diseases, 2013, Vol. 13, Issue 6 М, pp. 529–539. Published Online March 24, 2013. doi: http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(13)70030-6.Abubakar I., Zignol M., Falzon D., Raviglione M., Ditiu L., Masham S., Adetifa I., Ford N., Cox H., Lawn S. D, Marais B. J., McHugh T. D., Mwaba P., Bates M., Lipman M., Zijenah L., Logan S., McNerney R., Zumla A., Sarda K., Nahid P., Hoelscher M., Pletschette M., Memish Z. A., Kim P., Hafner R., Cole S., Migliori G. B., Maeurer M., Schito M., Zumla A. Drug-resistant tuberculosis: time for visionary political leadership. Lancet Infectious Diseases, 2013, Vol. 13, Issue 6 М, pp. 529–539. Published Online March 24, 2013. doi: http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(13)70030-6.Андреевская С. Н., Смирнова Т. Г., Черноусова Л. Н., Ларионова Е. Е., Киселёва Е. А. Эргешов А. Э. Особенности генотипической резистентности к фторхинолонам у Mycobacterium tuberculosis, циркулирующих в Российской Федерации // Вестник РГМУ. 2022. № 5. C. 15–22Andreevskaya S. N., Smirnova T. G., Chernousova L. N., Larionova E. E., Kiselyova E. A., Ergeshov A. E. Features of genotypic resistance to fluoroquinolones in Mycobacterium tuberculosis, circulating in the Russian Federations. Messenger RGMU, 2022, No. 5, pp. 15–22 (In Russ.) doi: https://doi.org/10.24075/vrgmu.2022.054.Rowneki M., Aronson N., Du P., Sachs P., Blakemore R., Chakravorty S., et al. Detection of drug resistant M. tuberculosis by high-throughput sequencing of DNA isolated from acid fast bacilli smears. PloS ONE, 2020, Vol 15, No. 5, e0232343. 17 p. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0232343.Rowneki M., Aronson N., Du P., Sachs P., Blakemore R., Chakravorty S., et al. Detection of drug resistant M. tuberculosis by high-throughput sequencing of DNA isolated from acid fast bacilli smears. PloS ONE, 2020, Vol 15, No. 5, e0232343. 17 p. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0232343.Мокроусов И. В. Некоторые особенности структуры генома и эволюции M. tuberculosis // Инфекция и иммунитет. 2011. T. 1, № 3. с. 211–220Mokrousov I. V. Some features of the genome structure and evolution of M. tuberculosis. Infection and immunity, 2011, Vol. 1, No. 3, pp. 211–220 (In Russ.)Синьков В. В., Кондратов И. Г., Огарков О. Б., Жданова С. Н., Носков А. П., Хромова П. А., Орлова Е. А., Лабыгина А. В., Рычкова Л. В., Колесникова Л. И. Онлайн-сервис для интерпретации результатов при прогнозировании устойчивости к бедаквилину по молекулярно-биологическим данным // Acta biomedica scientifica. 2023. T. 8, № 6. C. 124–129Sinkov V. V., Kondratov I. G., Ogarkov O. B., Zhdanova S. N., Noskov A. P., Khromova P. A., Orlova E. A., Labygina A. V., Rychkova L. V., Kolesnikova L. I. Online service for interpretation of the resistance prediction results to bedaquiline by the molecular data. Acta Biomedica Scientifica, 2023, Vol. 8, No. 6, pp. 124–129 (In Russ.) doi: http://doi.org/10.29413/ABS.2023-8.6.11.Seifert M., Catanzaro D., Catanzaro A., Rodwell T. C. Genetic mutations associated with isoniazid resistance in Mycobacterium tuberculosis: a systematic review.PLoS ONE, 2015, Vol. 10, No. 3, e0119628. 13 p. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0119628.Seifert M., Catanzaro D., Catanzaro A., Rodwell T. C. Genetic mutations associated with isoniazid resistance in Mycobacterium tuberculosis: a systematic review.PLoS ONE, 2015, Vol. 10, No. 3, e0119628. 13 p. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0119628.Домотенко Л. В., Морозова Т. П., Шемякин И. Г., Шепелин А. П. Опыт использования ТБ тест-набора для ускоренного определения лекарственной чувствительности M. tuberculosis // Клиническая лабораторная диагностика. 2020. T. 65, № 2. C. 122–130Domotenko L. V., Morozova T. P., Shemyakin I. G., Shepelin A. P. Experience of use of TB of test set for the accelerated determination of medicinal sensitivity of M. tuberculosis. Clinical laboratory diagnostics, 2020, Vol. 65, No. 2, pp. 122–130 (In Russ.) doi: http://dx.doi.org/10.18821/0869-2084-2020-65-2-122-130.Эргешов А. Э., Черноусова Л. Н., Андреевская С. Н. Новые технологии микробиологической диагностики лекарственно-устойчивого туберкулеза // Вестник РАМН. 2019. T. 74, № 6. C. 413–422Ergeshov A. E., Chernousova L. N., Andreevskaya S. N. New technologies for the diagnosis of drug-resistant tuberculosis. Annals of the Russian academy of medical sciences, 2019, Vol. 74, No. 6, pp. 413–422 (In Russ.) doi: http://doi.org/10.15690/vramn1163.Ezewudo M., Posey J., Schito M., Borens A., Chiner-Oms A., Miotto P., Chindelevitch L., Comas I., Rodwell T. C., Starks A. M., Hanna C. D., Liwski R., Zignol M., Gilpin C., Niemann S., Kohl T., Warren R. M., Crook D., Gagneux S., Hoffner S., Rodrigues C., Engelthaler D. M., Alland D., Rigouts L., Lange C., Hasan R., McNerney R., Cirillo D. M., Dheda K. Integrating standardized whole genome sequence analysis with a global M. tuberculosis antibiotic resistance knowledgebase. Scientific reports. 2018; 8(1): 15382. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-018-33731-1.Ezewudo M., Posey J., Schito M., Borens A., Chiner-Oms A., Miotto P., Chindelevitch L., Comas I., Rodwell T. C., Starks A. M., Hanna C. D., Liwski R., Zignol M., Gilpin C., Niemann S., Kohl T., Warren R. M., Crook D., Gagneux S., Hoffner S., Rodrigues C., Engelthaler D. M., Alland D., Rigouts L., Lange C., Hasan R., McNerney R., Cirillo D. M., Dheda K. Integrating standardized whole genome sequence analysis with a global M. tuberculosis antibiotic resistance knowledgebase. Scientific reports. 2018; 8(1): 15382. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-018-33731-1.Mäkinen J., Marttila H. J., Marjamäki M., Viljanen M. K., Soini H. Comparison of two commercially available DNA line probe assays for detection of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Journal of clinical microbiology, 2006, Vol. 44, No. 2, pp. 350–352. 0095-1137/06/$08.00 0. doi: http://dx.doi.org/10.1128/JCM.44.2.350–352.Mäkinen J., Marttila H. J., Marjamäki M., Viljanen M. K., Soini H. Comparison of two commercially available DNA line probe assays for detection of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Journal of clinical microbiology, 2006, Vol. 44, No. 2, pp. 350–352. 0095-1137/06/$08.00 0. doi: http://dx.doi.org/10.1128/JCM.44.2.350–352.Кушнир Н. П., Ложкин В. С., Ковалевич Н. Л., Коломеец А. Н. Сравнительный анализ результатов молекулярно-генетических и культуральных методов в определении лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза // Туберкулез и болезни легких. 2019. T. 97, № 11. C. 65–66Kushnir N. P., Lozhkin V. S., Kovalevich N. L., Kolomeets A. N. Comparative analysis of results molecular and genetic and cultural methods in determination of drug sensitivity of Mycobacterium tuberculosis. Tuberculosis and pulmonary diseases, 2019, Vol. 97, No. 11, pp. 65–66 (In Russ.).Черноусова Л. Н., Андреевская С. Н., Смирнова Т. Г., Ларионова Е. Е., Ивахненко О. И., Новоселова Е. А., Шевкун Н. А. Лекарственно-устойчивый туберкулез: перспективы ускоренной диагностики и химиотерапии // Бактериология. 2017. № 2 (1). C. 25–34Chernousova L. N., Andreevskaya S. N., Smirnova T. G., Larionova E. E., Ivakhnenko O. I., Novoselova E. A., Shevkun N. A. Drug-resistant tuberculosis: prospects for accelerated diagnostics and chemotherapy. Bacteriology. 2017. No. 2 (1). pp. 25–34 (In Russ.) doi: http://doi.org/10.20953/2500-1027-2017-1-25-34.Narang A., Marras S.A.E., Kurepina N., Chauhan V., Shashkina, E., Kreiswirth B., Varma-Basil M., Vinnard C., Subbian S. Ultrasensitive detection of multidrug-resistant M. tuberculosis using superselective primer-based real-time PCR assays. International Jornal Molecular Sciences, 2022, Vol. 23, No. 19, p. 15752. doi: https://doi.org/10.3390/ijms232415752.Narang A., Marras S.A.E., Kurepina N., Chauhan V., Shashkina, E., Kreiswirth B., Varma-Basil M., Vinnard C., Subbian S. Ultrasensitive detection of multidrug-resistant M. tuberculosis using superselective primer-based real-time PCR assays. International Jornal Molecular Sciences, 2022, Vol. 23, No. 19, p. 15752. doi: https://doi.org/10.3390/ijms232415752.Кожамкулов У. А., Каиров У. Е., Ережепов Д. А., Ахметова А. Ж., Молкенов А. Б., Акильжанова А. Р. Полногеномное секвенирование клинических изолятов M. tuberculosis с различным профилем лекарственной чувствительности // Biotechnology theory and practice. 2016. 12 с.Kozhamkulov U. A., Kairov U. E., Erezhepov D. A., Akhmetova A. Zh., Molkenov A. B., Akilzhanova A. R. Whole-genome sequencing of M. tuberculosis clinical isolates with different drug susceptibility profiles // Biotechnology theory and practice. 2016. 12 p. (In Russ.)NGS: высокопроизводительное секвенирование / Д. В. Ребриков, Д. О. Коростин, Е. С. Шубина, В. В. Ильинский; под общ. ред. Д. В. Ребрикова. 5-е изд. М.: Лаборатория знаний. 2023. 232 с.: ил.NGS: High Throughput Sequencing / D. V. Rebrikov, D. O. Korostin, E. S. Choubina, V. V. Ilyinsky; under a gen, edit. of D.V. Rebrikov. The 5th prod. Moscow: Laboratory of knowledge, 2023. 232 p.: ill. (In Russ.)Арустамова Т. Р. Устройство секвенирования ДНК «Нанофор 05» // РЕМЕДИУМ Приволжье. октябрь 2015. T. 138, № 8. C. 31Arustamova T. R. DNA sequencing device “Nanofor 05”//REMEDY ALLOWANCE Volga region, 2015, Vol. 138, № 8, p. 31 (In Russ.)Белов Д. А., Белов Ю. В., Манойлов В. В., Курочкин В. Е. Способы обработки результатов генетических анализов // Научное приборостроение. 2014. T. 24, № 3. C. 87–91Belov D. A., Belov Yu. V., Manoylov V. V., Kurochkin V. E. Ways of processing of results of genetic analyses. Scientific instrument making, 2014, Vol. 24, No. 3, pp. 87–91 (In Russ.)Бочарова Д. В., Алексеев Я. И., Волков А. А., Лавров Г. С., Плугов А. Г., Волков И. А., Чемигов А. А., Бардин Б. В., Курочкин В. Е. Определение максимальной длины ДНК, расшифровываемой с точностью 99 %, в полимере на основе линейного N, N-полидиметилакриламида методом капиллярного гель-электрофореза с лазер-индуцируемой флуоресценцией // Журнал аналитической химии. 2021. T. 76, № 12. C. 1100–1106Bocharova D. V., Alekseev Ya. I., Volkov A. A., Lavrov G. S., Plugov A. G., Volkov I. A., Chemigov A. A., Bardin B. V., Kurochkin V. E. Determination of the maximum length of DNA deciphered with an accuracy of 99 % in polymer on the basis of linear N,N-polydimethylacrylamide by method capillary gel electrophoresis about the laser - the induced fluorescence. The journal of analytical chemistry, 2021, Vol. 76, No. 12, pp. 1100–1106 (In Russ.)Волков А. А., Волков И. А., Плугов А. Г., Кулябина Е. В., Мелкова О. Н., Лавров Г. С., Бочарова Д. В., Алексеева Я. И. Генетический анализатор «Нанофор 05» в качестве средства измерений при секвенировании ДНК // Измерительная техника. 2021. № 1. C. 60–65Volkov A. A., Volkov I. A., Plugov A. G., Kulyabina E. V., Melkova O. N., Lavrov G. S., Bocharova D. V., Alekseev Ya. I. Genetic analyzer Nanophore 05 as a measuring instrument for DNA sequencing. Measuring equipment. 2021. No. 1. pp. 60–65 (In Russ.) doi: https://doi.org/10.32446/0368-1025it.2021-1-60-65.Курочкин В. Е., Алексеев Я. И., Петров Д. Г., Евстропов А. А. Отечественные приборы для молекулярно-генетического анализа: разработки ИАП РАН и ООО «Синтол» // Известия Российской военно-медицинской академии. 2021. Т. 40, № 3. C. 69–74Kurochkin V. E., Alekseev Ya. I., Petrov D. G., Evstropov A. A. Domestic devices for molecular genetic analysis: developments of the IAP RAS and SINTOL LLC. Russian Military Medical Academy Reports, 2021, Vol. 40, No. 3, pp. 69–74 (In Russ.) doi: https://doi.org/10.17816/rmmar76918.Luna J. F., Montero H., Sampieri C. L., Muñiz-Salazar R., Zenteno-Cuevas R. Sequencing of the entire rpob gene and characterization of mutations in isolates of M. tuberculosis circulating in an endemic tuberculosis setting. Journal of Global Antimicrobial Resistance, 2019, Vol. 19, pp. 98–103. doi: https://doi.org/10.1016/j.jgar.2019.03.001.Luna J. F., Montero H., Sampieri C. L., Muñiz-Salazar R., Zenteno-Cuevas R. Sequencing of the entire rpob gene and characterization of mutations in isolates of M. tuberculosis circulating in an endemic tuberculosis setting. Journal of Global Antimicrobial Resistance, 2019, Vol. 19, pp. 98–103. doi: https://doi.org/10.1016/j.jgar.2019.03.001.Tafess K., Ng T. T. L., Lao H. Y., Leung K. S. S., Tam K. K. G., Rajwani R., Tam S. T. Y., Ho L. P. K., Chu C. M. K., Gonzalez D., Sayada C., Ma O. C. K., Nega B. H., Ameni G., Yam W. C., Siu G. K. H. Targeted-sequencing workflows for comprehensive drug resistance profiling of M. tuberculosis cultures using two commercial sequencing platforms: comparison of analytical and diagnostic performance, turnaround time, and cost. Clinical Chemistry Infectious Disease, 2020, Vol. 66, No. 6, pp. 809–820. doi: https://doi.org/10.1093/clinchem/hvaa092.Tafess K., Ng T. T. L., Lao H. Y., Leung K. S. S., Tam K. K. G., Rajwani R., Tam S. T. Y., Ho L. P. K., Chu C. M. K., Gonzalez D., Sayada C., Ma O. C. K., Nega B. H., Ameni G., Yam W. C., Siu G. K. H. Targeted-sequencing workflows for comprehensive drug resistance profiling of M. tuberculosis cultures using two commercial sequencing platforms: comparison of analytical and diagnostic performance, turnaround time, and cost. Clinical Chemistry Infectious Disease, 2020, Vol. 66, No. 6, pp. 809–820. doi: https://doi.org/10.1093/clinchem/hvaa092.Sikkema-Raddatz B., Johansson L. F., de Boer E. N., Almomani R., Boven L. G., van den Berg M. P.,van Spaendonck-Zwarts, K.Y., van Tintelen, J.P., Sijmons, R.H., Jongbloed, J.D.H., & Sinke, R.J. Targeted next-generation sequencing can replace Sanger sequencing in clinical diagnostics. Human Mutation, 2013, Vol. 34, No. 7, pp. 1035–1042. doi: https://doi.org/10.1002/humu.22332.Sikkema-Raddatz B., Johansson L. F., de Boer E. N., Almomani R., Boven L. G., van den Berg M. P.,van Spaendonck-Zwarts, K.Y., van Tintelen, J.P., Sijmons, R.H., Jongbloed, J.D.H., & Sinke, R.J. Targeted next-generation sequencing can replace Sanger sequencing in clinical diagnostics. Human Mutation, 2013, Vol. 34, No. 7, pp. 1035–1042. doi: https://doi.org/10.1002/humu.22332.Iwamoto T., Murase Y., Yoshida S., Aono A., Kuroda M., Sekizuka T., et al. Overcoming the pitfalls of automatic interpretation of whole genome sequencing data by online tools for the prediction of pyrazinamide resistance in M. tuberculosis. PLoS ONE, 2019, Vol. 14, No. 2, 13 p. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0212798.Iwamoto T., Murase Y., Yoshida S., Aono A., Kuroda M., Sekizuka T., et al. Overcoming the pitfalls of automatic interpretation of whole genome sequencing data by online tools for the prediction of pyrazinamide resistance in M. tuberculosis. PLoS ONE, 2019, Vol. 14, No. 2, 13 p. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0212798.Муминов Т. А., Жакипбаева Б. Т., Бейсембаева Ш. А., Берикханова К. Е., Акильжанова А. Р., Терликбаева А. М., Даришева М. А. Молекулярно-генетический мониторинг популяционной вариабельности штаммов МБТ // Медицина. 2013. № 5. с. 40–45Muminov T. A., Zhakipbayeva B. T., Beysembayeva Sh. A., Berikhanova K. E., Akilzhanova A. R., Terlikbayeva A. M., Darisheva M. A. Molekulyarno-genetic monitoring population variabilities strains MBT // Medicine. 2013. № 5. pp. 40–45 (In Russ.)Жданова С. Н., Огарков О. Б., Pholwat S., Лац А. А., Алексеева Г. И., Кравченко А. Ф., Зоркальцева Е. Ю., Houpt E., Савилов Е. Д. Характеристика мутаций, ответственных за резистентность к противотуберкулезным препаратам первого и второго ряда у штаммов M. tuberculosis циркулирующих на территории Иркутской области и республики Саха (Якутия) // Сибирский медицинский журнал. 2012. № 6. C. 64–67Zhdanov S. N., Ogarkov O. B., Pholwat S., Lats A. A., Alekseeva G. I., Kravchenko A. F., Zorkaltseva E. Yu., Houpt E., Savilov E. D. Harakteristik of the mutations responsible for resistance to antitubercular medicines of the first and second row at strains M. tuberculosis circulating in the territory of the Irkutsk region and the Sakha (Yakutia) Republic. The Siberian medical magazine. 2012, No. 6, pp. 64–67 (In Russ.)Cabibbe A.M., Walker T.M., Niemann S. et al. Whole genome sequencing of M. tuberculosis//European Respiratory Journal, 2018, Vol. 52, No. 5, pp. 1801163. doi: 10.1183/13993003.01163-2018.Cabibbe A.M., Walker T.M., Niemann S. et al. Whole genome sequencing of M. tuberculosis//European Respiratory Journal, 2018, Vol. 52, No. 5, pp. 1801163. doi: 10.1183/13993003.01163-2018.Timmins G. S., Deretic V. Mechanisms of action of isoniazid. Molecular Microbiology, 2006, Vol. 62, No. 5, pp. 1220–1227. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2006.05467.x.Timmins G. S., Deretic V. Mechanisms of action of isoniazid. Molecular Microbiology, 2006, Vol. 62, No. 5, pp. 1220–1227. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2006.05467.x.Quantitative measurement of antibiotic resistance in M. tuberculosis reveals genetic determinants of resistance and susceptibility in a target gene approach // The CRyPTIC Consortium. Nature Communications. 2024, Vol. 15, No. 1, pp. 1–13. doi: https://doi.org/10.1038/s41467-023-44325-5.Quantitative measurement of antibiotic resistance in M. tuberculosis reveals genetic determinants of resistance and susceptibility in a target gene approach // The CRyPTIC Consortium. Nature Communications. 2024, Vol. 15, No. 1, pp. 1–13. doi: https://doi.org/10.1038/s41467-023-44325-5.Kadura S., King N., Nakhoul M., Zhu H., Theron G., Köser C.U., Farhat M. Systematic review of mutations associated with resistance to the new and repurposed M. tuberculosisdrugs bedaquiline, clofazimine, linezolid, delamanid and pretomanid. Systematic review. Journal Antimicrobial Chemotherapy, 2020, Vol. 75, pp. 2031–2043. doi: https://doi.org/10.1093/jac/dkaa136.Kadura S., King N., Nakhoul M., Zhu H., Theron G., Köser C.U., Farhat M. Systematic review of mutations associated with resistance to the new and repurposed M. tuberculosisdrugs bedaquiline, clofazimine, linezolid, delamanid and pretomanid. Systematic review. Journal Antimicrobial Chemotherapy, 2020, Vol. 75, pp. 2031–2043. doi: https://doi.org/10.1093/jac/dkaa136.Abraham A. O., Nasiru A. U., Abdulazeez A. K., Seun O.O. and Ogonna D. W. Mechanism of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. American Journal of Biomedical Science & Research, 2020, Vol. 7, No. 5, pp. 378–383. MS.ID.001181. doi: http://doi.org/10.34297/AJBSR.2020.07.001181.Abraham A. O., Nasiru A. U., Abdulazeez A. K., Seun O.O. and Ogonna D. W. Mechanism of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. American Journal of Biomedical Science & Research, 2020, Vol. 7, No. 5, pp. 378–383. MS.ID.001181. doi: http://doi.org/10.34297/AJBSR.2020.07.001181.Palomino J. C., Martin A. Drug Resistance Mechanisms in M. tuberculosis. Antibiotics. 2014, No. 3, pp. 317–340. doi: https://doi.org/10.3390/antibiotics3030317. www.mdpi.com/journal/antibiotics.Palomino J. C., Martin A. Drug Resistance Mechanisms in M. tuberculosis. Antibiotics. 2014, No. 3, pp. 317–340. doi: https://doi.org/10.3390/antibiotics3030317. www.mdpi.com/journal/antibiotics.Sajduda A., Brzostek A., Popławska M., Augustynowicz-Kopec E., Zwolska Z., Niemann S., Dziadek J., Hillemann D. Molecular characterization of rifampin- and isoniazid-resistant M. tuberculosis strains isolated in Poland. Journal of clinical microbiology, 2004, Vol. 42, No. 6, pp. 2425–2431 doi: https://journals.asm.org/journal/jcm.Sajduda A., Brzostek A., Popławska M., Augustynowicz-Kopec E., Zwolska Z., Niemann S., Dziadek J., Hillemann D. Molecular characterization of rifampin- and isoniazid-resistant M. tuberculosis strains isolated in Poland. Journal of clinical microbiology, 2004, Vol. 42, No. 6, pp. 2425–2431 doi: https://journals.asm.org/journal/jcm.Сергейчик Д. В. Устойчивость M. tuberculosis к противотуберкулезным лекарственным средствам, актуальность их разработки и применения // сборник материалов 70-й Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы современной медицины и фармации – 2016». 2016. с. 866–870Sergeychik D. V. Stability M. tuberculosis to antitubercular medicines, relevance of their development and application // the collection of materials of the 70th International academic and research conference of students and young scientists «Current problems of modern medicine and pharmacy – 2016», 2016, pp. 866–870 (In Russ.)Ибраева А. Р., Ахметова А. Ж., Кожамкулов У. А., Бисмилда В. Л., Аленова А. Х., Чингисова Л. Т., Абилдаев А. Ш., Раманкулов Е. М. Генотипирование и определение лекарственной устойчивости клинических изолятов M. tuberculosis из различных областей Казахстана на основе ДНК-секвенирования и MIRU-VNTR анализа // Биотехнология. Теория и практика. 2012. № 2. с. 71–77Ibrayeva A. R., Akhmetova A. Zh., Kozhamkulov U. A., Bismilda V. L., Alenova A. H., Chingisova L. T., Abildayev A. Sh., Ramankulov E. M. Genotyping and definition of medicinal stability of clinical isolates M. tuberculosis from various areas of Kazakhstan on the basis of DNA sequencing and MIRU-VNTR analysis. Biotechnology. Theory and practice, 2012, No. 2, pp. 71–77 (In Russ.)Исакова Ж. Т. Мутации в генах rpoB, katG, inhA и ahpC в штаммах М. tuberculosis, циркулирующих в Кыргызской Республике // Сибирский медицинский журнал. 2008. Bып. 2, No. 3. C. 89–91Isakova Zh. T. Mutations in genes rpoB, katG, inhA and ahpC in M strains. tuberculosis, circulating in the Kyrgyz Republic. The Siberian medical journal, 2008, Release 2, No. 3, pp. 89–91 (In Russ.)Chikaonda T., Ketseoglou I., Nguluwe N., et al. Molecular characterisation of rifampicin resistant M. tuberculosis strains from Malawi. African Journal of Laboratory Medicine, 2017, Vol. 6, No. 2, pp. 463. doi: https://doi.org/10.4102/ajlm.v6i2.463.Chikaonda T., Ketseoglou I., Nguluwe N., et al. Molecular characterisation of rifampicin resistant M. tuberculosis strains from Malawi. African Journal of Laboratory Medicine, 2017, Vol. 6, No. 2, pp. 463. doi: https://doi.org/10.4102/ajlm.v6i2.463.Campbell P. J., Morlock G. P., Sikes R. D., Dalton T. L., Metchock B., Starks A. M., Hooks D. P., Cowan L. S., Plikaytis B. B., Posey J. E. Molecular detection of mutations associated with first- and second-line drug resistance compared with conventional drug susceptibility testing of M. tuberculosis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2011, Vol. 55, No. 5, pp. 2032–2041. doi: 10.1128/aac.01550-10.Campbell P. J., Morlock G. P., Sikes R. D., Dalton T. L., Metchock B., Starks A. M., Hooks D. P., Cowan L. S., Plikaytis B. B., Posey J. E. Molecular detection of mutations associated with first- and second-line drug resistance compared with conventional drug susceptibility testing of M. tuberculosis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2011, Vol. 55, No. 5, pp. 2032–2041. doi: 10.1128/aac.01550-10.Costa E. R. D., Ribeiro M. O., Silva M. S. N., Arnold L. S., Rostirolla D. S., Cafrune P. I., Espinoza R. C., Palaci M., Telles M. A., Ritacco V., Suffys P. N., Lopes M. L., Campelo C. L., Miranda S. S., Kremer K., Almeida da Silva P. E., Fonseca L. de S., Ho J. L., Kritski A. L., Rossetti M. L. R. Correlations of mutations in katG, oxyR-ahpC and inhA genes and in vitro susceptibility in M. tuberculosis clinical strains segregated by spoligotype families from tuberculosis prevalent countries in South America. BMC Microbiology, 2009, No. 9, pp. 39. doi: 10.1186/1471-2180-9-39.Costa E. R. D., Ribeiro M. O., Silva M. S. N., Arnold L. S., Rostirolla D. S., Cafrune P. I., Espinoza R. C., Palaci M., Telles M. A., Ritacco V., Suffys P. N., Lopes M. L., Campelo C. L., Miranda S. S., Kremer K., Almeida da Silva P. E., Fonseca L. de S., Ho J. L., Kritski A. L., Rossetti M. L. R. Correlations of mutations in katG, oxyR-ahpC and inhA genes and in vitro susceptibility in M. tuberculosis clinical strains segregated by spoligotype families from tuberculosis prevalent countries in South America. BMC Microbiology, 2009, No. 9, pp. 39. doi: 10.1186/1471-2180-9-39.Prim R. I., Schörner M. A., Senna S. G., Nogueira C. L., Figueiredo A. C. C., de Oliveira J. G., Rovaris D. B., Bazzo M. L. Molecular profiling of drug resistant isolates of M. tuberculosis in the state of Santa Catarina, southern Brazil. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro. 2015, Vol. 110, No. 5, pp. 618–623.Prim R. I., Schörner M. A., Senna S. G., Nogueira C. L., Figueiredo A. C. C., de Oliveira J. G., Rovaris D. B., Bazzo M. L. Molecular profiling of drug resistant isolates of M. tuberculosis in the state of Santa Catarina, southern Brazil. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro. 2015, Vol. 110, No. 5, pp. 618–623.Maqusood M., Farooq U., Nudrat S. Molecular detection of rifampicin and isoniazid resistant M. tuberculosis and their associated mutation pattern from smear positive sputum samples from a tertiary care centre of west U.P. Asian Journal of Medical Research. 2019, Vol. 8, Issue 2, pp. 5–8. doi: 10.21276/ajmr.2019.8.2.PM2.Maqusood M., Farooq U., Nudrat S. Molecular detection of rifampicin and isoniazid resistant M. tuberculosis and their associated mutation pattern from smear positive sputum samples from a tertiary care centre of west U.P. Asian Journal of Medical Research. 2019, Vol. 8, Issue 2, pp. 5–8. doi: 10.21276/ajmr.2019.8.2.PM2.Mesfin E.A., Merker M., Beyene D., Tesfaye A., Shuaib Y. A., Addise D. et al. Prediction of drug resistance by Sanger sequencing of M. tuberculosis complex strains isolated from multidrug resistant tuberculosis suspect patients in Ethiopia. PLoS ONE. 2022, Vol. 17, No. 8, pp. 17. doi: 10.1371/journal.pone.0271508.Mesfin E.A., Merker M., Beyene D., Tesfaye A., Shuaib Y. A., Addise D. et al. Prediction of drug resistance by Sanger sequencing of M. tuberculosis complex strains isolated from multidrug resistant tuberculosis suspect patients in Ethiopia. PLoS ONE. 2022, Vol. 17, No. 8, pp. 17. doi: 10.1371/journal.pone.0271508.Краснова М. А., Белиловский Е. М., Борисов С. Е., Хахалина А. А., Михайлова Ю. Д., Носова Е. Ю. Мутации генов и лекарственная устойчивость M. tuberculosis у пациентов, находящихся под наблюдением в городе Москве // Туберкулез и болезни легких. 2019. T. 97, No. 12, C. 34–44Krasnova M. A., Belilovsky E. M., Borisov S. E., Khakhalina A. A., Mikhaylova Yu. D., Nosova E. Yu. Gene mutation and drug resistance of M. tuberculosis in the patients followed up in the city of Moscow. Tuberculosis and Lung Diseases, 2019, Vol. 97, No. 12, pp. 34–44 (In Russ.) doi: 10.21292/2075-1230-2019-97-12-34-44Toungoussova O. S., Caugant D. A., Sandven P., Mariandyshev A. O., Bjune G. Impact of drug resistance on fitness of M. tuberculosis strains of the W-Beijing genotype. FEMS Immunology and Medical Microbiology, 2004, No. 42, pp. 281–290.Toungoussova O. S., Caugant D. A., Sandven P., Mariandyshev A. O., Bjune G. Impact of drug resistance on fitness of M. tuberculosis strains of the W-Beijing genotype. FEMS Immunology and Medical Microbiology, 2004, No. 42, pp. 281–290.Умпелева Т. В., Белоусова К. В., Голубева Л. А., Ботева Т. Ю., Еремеева Н. И., Вахрушева Д. В. Генетическое разнообразие M. tuberculosis в Ямало-Ненецком автономном округе// Туберкулез и болезни легких. 2019. T. 97, № 6. C. 69Umpeleva T. V., Belousova K. V., Golubeva L. A., Boteva T. Yu., Yeremeyeva N. I., Vakhrusheva D. V. Genetic diversity of M. tuberculosis in the Yamalo-Nenets autonomous okrug. Tuberculosis and pulmonary diseases, 2019, Vol. 97, No. 6, p. 69 (In Russ.)Jaiswal I., Jain A., Singh P., Verma S. K., Prakash S., Dixit P., Suryakant, Singh M. Mutations in katG and inhA genes of isoniazid-resistant and -sensitive clinical isolates of M. tuberculosis from cases of pulmonary tuberculosis and their association with minimum inhibitory concentration of isoniazid. Сlinical epidemiology and global health, 2017, No. 5, pp. 143–147.Jaiswal I., Jain A., Singh P., Verma S. K., Prakash S., Dixit P., Suryakant, Singh M. Mutations in katG and inhA genes of isoniazid-resistant and -sensitive clinical isolates of M. tuberculosis from cases of pulmonary tuberculosis and their association with minimum inhibitory concentration of isoniazid. Сlinical epidemiology and global health, 2017, No. 5, pp. 143–147.Liguo L., Fengting J., Lihong C., Bing Z., Jie D., Lilian S., Yafang Z., Bo L., Yang Z., Jian Y., Yanlin Z., Qi J. & Xiaobing Z. The impact of combined gene mutations in inhA and ahpC genes on high levels of isoniazid resistance amongst kat G non-315 in multidrug-resistant tuberculosis isolates from China. Emerging Microbes & Infections. 2018, Vol. 183, No. 7, pp. 1–10. doi: 10.1038/s41426-018-0184-0.Liguo L., Fengting J., Lihong C., Bing Z., Jie D., Lilian S., Yafang Z., Bo L., Yang Z., Jian Y., Yanlin Z., Qi J. & Xiaobing Z. The impact of combined gene mutations in inhA and ahpC genes on high levels of isoniazid resistance amongst kat G non-315 in multidrug-resistant tuberculosis isolates from China. Emerging Microbes & Infections. 2018, Vol. 183, No. 7, pp. 1–10. doi: 10.1038/s41426-018-0184-0.Перетокина И. В., Крылова Л. Ю., Фрейман Г.Е., Носкова Е. Ю., Зименков Д. В. Изучение мутаций в генах mmpR и atpE, ассоциированных с развитием устойчивости к M. tuberculosis к бедаквилину // Туберкулез и социально значимые заболевания. 2024. T. 12, № 1. C. 4–8Peretokina I. V., Krylova L. Yu., Freyman G. E., Noskova E. Yu., Zimenkov D. V. Study of mutations in the mmpR and atpE genes associated with the development of resistance to bedaquiline in M. tuberculosis. Tuberculosis and socially important disease, 2024, Vol. 12, No. 1, pp. 4–8 (In Russ.) doi: 10.54921/2413-0346-2024-12-1-4-8.Andries K., Villellas C., Coeck N., Thys K., Gevers T., Vranckx L., Lounis N., de Jong B. C., Koul A. Acquired resistance of M. tuberculosis to bedaquiline. PLoS ONE, 2014, Vol. 9, Issue 7, pp. 11. doi: 10.1371/journal.pone.0102135.Andries K., Villellas C., Coeck N., Thys K., Gevers T., Vranckx L., Lounis N., de Jong B. C., Koul A. Acquired resistance of M. tuberculosis to bedaquiline. PLoS ONE, 2014, Vol. 9, Issue 7, pp. 11. doi: 10.1371/journal.pone.0102135.Mokrousov I., Akhmedova G., Molchanov V., Fundovnaya E., Kozlova E., Ostankova Y., Semenov A., Maslennikova N., Leontev D., Zhuravlev V., Turkin E., Vyazovaya A. Frequent acquisition of bedaquiline resistance by epidemic extensively drug-resistant M. tuberculosis strains in Russia during long-term treatment. Clinical Microbiology and Infection, 2021, Vol. 27, pp. 478–480. doi: 10.1016/j.cmi.2020.08.030.Mokrousov I., Akhmedova G., Molchanov V., Fundovnaya E., Kozlova E., Ostankova Y., Semenov A., Maslennikova N., Leontev D., Zhuravlev V., Turkin E., Vyazovaya A. Frequent acquisition of bedaquiline resistance by epidemic extensively drug-resistant M. tuberculosis strains in Russia during long-term treatment. Clinical Microbiology and Infection, 2021, Vol. 27, pp. 478–480. doi: 10.1016/j.cmi.2020.08.030.Heyckendorf J., Andres S., Köser C. U., Olaru I. D., Schön T., Sturegård E., Beckert P., Schleusener V., Kohl T. A., Hillemann D., Moradigaravand D., Parkhill J., Peacock S. J., Niemann S., Lange C., Merker M. What is resistance? Impact of phenotypic versus molecular drug resistance testing on therapy for multiand extensively drug-resistant tuberculosis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2018, Vol. 62, Issue 2, pp. 12. doi: 10.1128/AAC.01550-17.Heyckendorf J., Andres S., Köser C. U., Olaru I. D., Schön T., Sturegård E., Beckert P., Schleusener V., Kohl T. A., Hillemann D., Moradigaravand D., Parkhill J., Peacock S. J., Niemann S., Lange C., Merker M. What is resistance? Impact of phenotypic versus molecular drug resistance testing on therapy for multiand extensively drug-resistant tuberculosis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2018, Vol. 62, Issue 2, pp. 12. doi: 10.1128/AAC.01550-17.Мартинович В. В. Современные возможности лечения туберкулеза со множественной лекарственной устойчивостью микобактерий // Сборник материалов LXXIII Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы современной медицины и фармации». Минск. 2019. с. 167–171Martinovich V. V. Modern possibilities of treating tuberculosis with multidrug resistance of mycobacteria. Collection of materials of the LXXIII International scientific and practical conference of students and young scientists “Actual problems of modern medicine and pharmacy”. Minsk, 2019, pp. 167–171 (In Russ.)Sandgren A., Strong M., Muthukrishnan P., Weiner B. K., Church G. M., Murray M. B. Tuberculosis Drug Resistance Mutation Database. PLoS Med, 2009, Vol. 6, Issue 2, pp. 0132–0136. doi: 10.1371/journal.pmed.1000002.Sandgren A., Strong M., Muthukrishnan P., Weiner B. K., Church G. M., Murray M. B. Tuberculosis Drug Resistance Mutation Database. PLoS Med, 2009, Vol. 6, Issue 2, pp. 0132–0136. doi: 10.1371/journal.pmed.1000002.Sinkov V. V, Kondratov I. G., Ogarkov O. V., Zhdanova S. N., Sokolnikova N. A., Khromova P. A., Orlova E. A., Rychkova L. V., Kolesnikova L. I. Online service with automated M. tuberculosis. interpretation of sequencing data and prediction of Pyrazinamide resistance in Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2023, Vol. 174, No. 5, pp. 623–627. doi: 10.1007/s10517-023-05758-6.Sinkov V. V, Kondratov I. G., Ogarkov O. V., Zhdanova S. N., Sokolnikova N. A., Khromova P. A., Orlova E. A., Rychkova L. V., Kolesnikova L. I. Online service with automated M. tuberculosis. interpretation of sequencing data and prediction of Pyrazinamide resistance in Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2023, Vol. 174, No. 5, pp. 623–627. doi: 10.1007/s10517-023-05758-6.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.